Conception et synthèse d'activateurs de la protéine proapoptotique Bax

Abstract

L'apoptose ou mort cellulaire programmée est indispensable au maintien de l'homéostasie tissulaire. Ses dysfonctionnements, par excès ou par défaut, sont à l'origine de nombreuses pathologies (cancer, maladies neurodégénératives ...). Les protéines de la famille Bcl-2 sont des régulateurs importants du processus apoptotique. Bax est un membre proapoptotique de cette famille : suite à un stimulus, elle subit un changement conformationnel qui permet son insertion dans la membrane mitochondriale puis le déclenchement de l'apoptose. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à développer des composés pouvant agir sur le site actif de cette protéine. Ceci est en effet une stratégie de choix pour le développement de nouvelles drogues proapoptotiques. Des études de modélisation moléculaire, basées sur la structure RMN de Bax, ont permis la conception de composés potentiellement inducteurs de l'apoptose de structure tricyclique. Ces nouveaux composés possèdent une structure pyridoquinoléine fonctionnalisée en alpha de la fonction amide par un groupement aromatique et par un bras de type oxypropionique en position 8. Nous avons ensuite développé une voie de synthèse rapide et convergente, nous permettant d'introduire facilement de la diversité structurale lors des dernières étapes de la synthèse dans le but d'établir une étude SAR. Les tests biologiques des premiers composés synthétisés sont actuellement en cours.