Conception et synthèse d'activateurs de la protéine proapoptotique Bax
| dc.contributor.author | SCHULER, Marie | |
| dc.date | 2005-12-14 | |
| dc.date.accessioned | 2021-01-13T14:04:33Z | |
| dc.date.available | 2021-01-13T14:04:33Z | |
| dc.identifier.uri | https://oskar-bordeaux.fr/handle/20.500.12278/25692 | |
| dc.description.abstract | L'apoptose ou mort cellulaire programmée est indispensable au maintien de l'homéostasie tissulaire. Ses dysfonctionnements, par excès ou par défaut, sont à l'origine de nombreuses pathologies (cancer, maladies neurodégénératives ...). Les protéines de la famille Bcl-2 sont des régulateurs importants du processus apoptotique. Bax est un membre proapoptotique de cette famille : suite à un stimulus, elle subit un changement conformationnel qui permet son insertion dans la membrane mitochondriale puis le déclenchement de l'apoptose. Au cours de cette thèse, nous avons cherché à développer des composés pouvant agir sur le site actif de cette protéine. Ceci est en effet une stratégie de choix pour le développement de nouvelles drogues proapoptotiques. Des études de modélisation moléculaire, basées sur la structure RMN de Bax, ont permis la conception de composés potentiellement inducteurs de l'apoptose de structure tricyclique. Ces nouveaux composés possèdent une structure pyridoquinoléine fonctionnalisée en alpha de la fonction amide par un groupement aromatique et par un bras de type oxypropionique en position 8. Nous avons ensuite développé une voie de synthèse rapide et convergente, nous permettant d'introduire facilement de la diversité structurale lors des dernières étapes de la synthèse dans le but d'établir une étude SAR. Les tests biologiques des premiers composés synthétisés sont actuellement en cours. | |
| dc.description.abstractEn | Apoptosis or programmed cell death plays a vital role in normal development and disruption of the normal apoptotic process is responsible for a variety of human diseases including cancer and autoimmunity. The Bcl-2 family of proteins are important regulators of programmed cell death. Bax is a proapoptotic member of this family : during the apoptotic process it undergoes a conformational change which triggers its insertion from the cytosol into the mitochondrial membranes. During this PhD, we tried to develop some new compounds in order to act on the active site of the protein. This is indeed a promising strategy for the development of new proapoptotic drugs. Some molecular modeling studies based upon the NMR structure of Bax allowed the design of new potential inducers of apoptosis. These molecules have a pyridoquinoline scaffold with an aromatic moiety alpha to the amide bond and an oxypropionic arm linked to the phenol function. We developed a short and convergent synthesis of these molecules, allowing many variations at the last stages in order to establish a SAR study. We have already synthesised a few compounds which have been submitted to biological tests. | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | fr | |
| dc.rights | free | |
| dc.subject | Chimie Organique | |
| dc.subject | apoptose | |
| dc.subject | α-arylation d’amide | |
| dc.subject | Bax | |
| dc.subject | changement conformationnel | |
| dc.subject | pyridoquinoline | |
| dc.subject | tetrahydroquinoline | |
| dc.title | Conception et synthèse d'activateurs de la protéine proapoptotique Bax | |
| dc.type | Thèses de doctorat | |
| bordeaux.hal.laboratories | Thèses Bordeaux 1 Ori-Oai | * |
| bordeaux.institution | Université de Bordeaux | |
| bordeaux.COinS | ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info:ofi/fmt:kev:mtx:journal&rft.title=Conception%20et%20synth%C3%A8se%20d'activateurs%20de%20la%20prot%C3%A9ine%20proapoptotique%20Bax&rft.atitle=Conception%20et%20synth%C3%A8se%20d'activateurs%20de%20la%20prot%C3%A9ine%20proapoptotique%20Bax&rft.au=SCHULER,%20Marie&rft.genre=unknown |
