Syndromes myélodysplasiques de novo et secondaires à un traitement anti-cancéreux : recherche de marqueurs génétiques de susceptibilité individuelle

Abstract

Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des hémopathies myéloïdes clonales évoluant vers une leucémie aiguë (LA). Les SMD et LA secondaires, survenant après traitement par chimiothérapie et/ou radiothérapie, ont un pronostic très péjoratif. Cependant seule une partie des sujets exposés aux traitements cytotoxiques développent un SMD secondaire, ce qui suggère une composante génétique dans la susceptibilité individuelle au risque de développer un SMD secondaire. Les objectifs de ce travail ont été d’identifier des polymorphismes génétiques de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) significativement associés à des caractères cliniques et biologiques des SMD tel leur caractère secondaire. Une « puce » à façon a sélectionné 384 SNP de fréquence allélique supérieure à 10 % impliqués dans la réparation de l’ADN, le métabolisme, le transport et la détoxication des xénobiotiques. L’ADN constitutionnel de 65 patients atteints de SMD primaire et secondaire a été recueilli et génotypé pour ces 384 SNP. La seule association significative par test exact de Fisher (p = 0,009 après correction de Benjamini-Hochberg) a été observée pour le caractère secondaire des SMD et la présence de l’allèle variant de MGMT (MéthylGuanine MéthylTransférase) sur deux SNP en déséquilibre de liaison, rs2308321 (Ile143Val) et rs2308327 (Lys178Arg). Nous avons recherché le caractère prédictif de la présence de l’allèle variant de MGMT pour le risque de SMD/LA secondaire chez des patientes ayant reçu un traitement cytotoxique pour un cancer du sein, et ayant développé une LA secondaire. Enfin, nous avons construit des lignées cellulaires stables, isogéniques, exprimant soit la forme sauvage soit la forme variante de MGMT. Les études fonctionnelles par tests de cytotoxicité, co-cultures à long terme et étude des demi-vies des protéines, sous traitement alkylant, montrent respectivement des différences de sensibilité, de prolifération ou de dégradation entre les formes variante et sauvage de MGMT.