Ischémie et angiogénèse tumorale : effets des carences en glucose et en acides aminés sur l'expression du VEGF-A par les cellules tumorales et implication de la réponse (« Unfolded Protein Response »).

Abstract

Dans les tumeurs solides, les cellules soumises à des conditions ischémiques induisent des voies de signalisation distinctes contribuant à la commutation angiogénique et au développement tumoral. La composante hypoxique de l'ischémie induit l'expression du VEGF-A par la voie de signalisation dépendante de HIF-1. Par contre, la contribution des carences en glucose ou en glutamine est peu connue. En utilisant un milieu sans sérum, nous montrons que l'activation et la signalisation dépendante d'IRE1 sont des événements liant les réponses dépendantes de l'hypoxie et des carences en glucose à la surexpression du VEGF-A dans divers modèles cellulaires. Des cellules tumorales exprimant un dominant négatif de IRE1 et des cellules MEF IRE1-/- n'induisent pas l'expression du VEGF-A en conditions d'hypoxie ou de carences en glucose. Ces stress mènent à l'induction du VEGF-A par des mécanismes en partie distincts. Ces données sont corrélées avec une réduction de l'angiogenèse et de la croissance tumorale in vivo et démontrent le rôle essentiel joué par IRE1 en réponse à l'ischémie. En absence de glutamine, les ARNm du VEGF-A sont surexprimés indépendamment de l'accumulation des protéines HIF et de la transcription des gènes dépendants de la réponse UPR. De plus, l'expression protéique du VEGF-A est diminuée en corrélation avec la réduction de la synthèse protéique globale. Ces résultats suggèrent que les carences en glutamine n'ont aucun effet sur le processus angiogénique induit par le VEGF-A dans certaines tumeurs. Nous avons également recherché l'implication des carences en glutamine et en glucose dans les réponses métaboliques des cellules tumorales. Ces stress augmentent rapidement le processus d'apoptose, d'une manière plus importante en absence de glutamine qu'en absences de glucose. La spectrométrie FTIR a permis d'évaluer le statut métabolique des cellules tumorales ischémiques et a corrélé leur phénotype hyper-glycolytique avec leur statut prolifératif et agressif.