Etude de la fonction de HIPK1, sa régulation et son implication en oncologie

Abstract

HIPK1 (Homeodomain Interacting Protein Kinase 1) est une sérine/thréonine kinase de la superfamille des CMGC kinases. Les HIPKs, initialement identifiées comme des régulateurs des facteurs de transcription à homéodomaine, constituent un groupe de quatre kinases. Parmi elles, trois semblent jouer un rôle dans la modulation de l’activité de p53. Il est bien connu que HIPK2 peut phosphoryler p53 sur sa sérine 46 en activant sa fonction pro-apoptotique et plus récemment il a été découvert que HIPK4 pouvait phosphoryler p53 sur sa sérine 9. Concernant HIPK1 le rôle fonctionnel de son interaction avec p53 n’a pas encore été clairement élucidé. De plus, la régulation d’autres voies de signalisation, telles que celle des MAP kinases par HIPK1 a été aussi documentée. L’objectif de mes travaux a été de caractériser la fonction de HIPK1 dans les cellules cancéreuses afin d’identifier son rôle potentiel dans la biologie tumorale, i.e. dans les processus de cancérogénèse ou dans la réponse aux traitements. Par sur-expression de HIPK1 nous avons caractérisé sa localisation subcellulaire, identifié ses déterminants moléculaires, et trouvé que HIPK1 est rapidement dégradée dans le compartiment nucléaire. De plus nous avons trouvé que HIPK1 active principalement la transcription p53-dépendante, en phosphorylant p53 sur sa sérine 15 et en stabilisant cette dernière. La sur-expression de HIPK1 a un effet anti-prolifératif, associé avec l’induction de p21. Nous avons donc exploré le profil d’expression de HIPK1 dans une collection de 80 cancers colorectaux et observé que HIPK1 est souvent plus fortement exprimée dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains, mais aussi que son expression est indépendante du statut de p53 (sauvage ou muté).