La protéine IQGAP1 dans le podocyte : caractérisation et implications physiopathologiques

Abstract

Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) se caractérise par un remodelage du cytosquelette des podocytes et par une réorganisation des complexes protéiques podocytaires dont le diaphragme de fente. Récemment, une protéine fondamentale dans le remodelage du cytosquelette a été identifiée au niveau des pédicelles : IQGAP1. Nous sommes partis de l’hypothèse selon laquelle IQGAP1 par ses propriétés et ses caractéristiques biologiques connues dans différents modèles cellulaires (protéine d’échafaudage, remodelage du cytosquelette, migration cellulaire) pourrait être fondamentale dans les modifications ultrastructurales observées au cours du SNI. Au cours de ce travail de thèse, nous avons analysé les caractéristiques de la protéine IQGAP1 dans les podocytes humains, son implication dans les fonctions podocytaires et dans la physiopathologie du SNI. Nous avons dans un premier temps caractérisé les propriétés de la protéine IQGAP1 au sein des podocytes et déterminé sa localisation cellulaire à l’interface entre le cytosquelette et les complexes protéiques apical et diaphragmatique. Nous avons démontré le rôle d’IQGAP1 dans la migration podocytaire et dans la perméabilité de la monocouche épithéliale. Ces phénomènes au cours du SNI étant modifiés, nous avons dans un second temps étudié l’implication d’IQGAP1 dans la physiopathologie du SNI à l’aide de différents modèles expérimentaux (aminonucléoside de puromycine, plasmas de patients présentant un SNI, podocytes mutés pour la PLCε1). Nous avons ainsi démontré la translocation nucléaire de la protéine IQGAP1, dépendante de la voie ERK et de la PLCε1 et son implication dans la survie cellulaire par son interaction avec la chromatine. Au cours du SNI expérimental, nous avons observé une modification des propriétés d’IQGAP1 : localisation, interactions, phosphorylation.Cette approche a permis de démontrer l’implication de la protéine IQGAP1 dans le SNI. Compte tenu de son rôle dans le remodelage du cytosquelette, IQGAP1 pourrait également être un facteur dans la genèse de différentes glomérulopathies.