Caractérisation moléculaire et phénotypique d’un mutant dpp3Δ défectif pour une pyrophosphate phosphatase chez la levure opportuniste Candida lusitaniae : étude de l’interaction des levures avec l’hôte

Abstract

Candida lusitaniae est une levure pathogène opportuniste émergente, responsable d’infections sévères chez les sujets immunodéprimés, et constitue un important modèle d’étude fonctionnelle de gènes par génétique inverse. Cette levure est souvent associée à des résistances aux antifongiques, d’où la nécessité de mieux comprendre l’interaction entre l’hôte et le pathogène, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Les molécules signal sont décrites comme modulatrices de cette interaction. Au cours de ce travail, nous avons créé un mutant dpp3Δ, inactivé pour une pyrophosphate phosphatase, chez C. lusitaniae. La mutation a pour conséquence de modifier le taux secrété de PEA/tyrosol, des alcools aromatiques récemment décrits comme molécules signal chez les espèces Candida. Les levures du mutant dpp3Δ présentent aussi un défaut de pseudo-filamentation et de reproduction sexuée. Comparé à la souche sauvage, le mutant dpp3Δ module différemment la réponse macrophagique, notamment la production de NO et ROS, ainsi que la sécrétion de TNF-α et d’IL-10. Curieusement, la sécrétion d’IL-10 est modulée par les levures même sans contact physique avec les macrophages. Par ailleurs, nous avons observé des effets du traitement des levures par le PEA ou le tyrosol sur la modification des réponses immunes macrophagiques. Enfin, nous avons montré que le gène DPP3 chez C. lusitaniae était un facteur de virulence essentiel dans des modèles murins d’infection, et qu’il augmentait le taux de TNF-α secrété et la colonisation des cerveaux.