Association in vitro de molécules ciblant les inhibiteurs de l’apoptose pour induire spécifiquement la mort des cellules tumorales

Abstract

L’étude des mécanismes aboutissant à la tumorigénèse a permis de révéler, dans beaucoup de cancers, une amplification ou une mutation de divers oncogènes, avec pour conséquence des capacités de prolifération et de survie accrues pour la cellule tumorale. L’identification des protéines kinases comme étant des éléments centraux de ces processus en ont fait des cibles thérapeutiques prometteuses. Plusieurs inhibiteurs ciblant de façon plus ou moins spécifique les tyrosines kinases oncogéniques ont ainsi été développés. Parmi eux, l’imatinib mesylate (Gleevec®, Novartis) a constitué la première chimiothérapie ciblée. Il correspond aujourd’hui au traitement de première intention contre la LMC. Cependant, malgré sa très grande efficacité, il est apparu que certains mécanismes de résistances pouvaient être mis en place pour diminuer son effet pro-apoptotique. Le travail de cette thèse a consisté à mieux comprendre les mécanismes d’apoptose induits par les inhibiteurs de tyrosine kinases (ITK), et à rechercher quelles voies alternatives de survie devront être bloquées pour leur assurer une meilleure efficacité. Trois modèles ont été utilisés : la leucémie myéloïde chronique (LMC), les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et les glioblastomes (GBM). La LMC a été utilisé comme modèle et la démarche utilisé pour essayer d’augmenter l’efficacité des ITK, a été transposée aux modèles des LAM et des GBM. L’ensemble des résultats obtenus a démontré qu’une meilleure compréhension de la réponse apoptotique et des mécanismes de résistance permettait l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques. Nous avons pu observer que, tout en favorisant la diminution des doses de molécules administrées, l’inhibition simultanée de plusieurs cibles apportait plusieurs bénéfices. Elle permet d’augmenter l’action pro-apoptotique des ITK, de contrer certains mécanismes de résistances, d’atteindre la cellule souche cancéreuse résistance et par conséquent de cibler simultanément des populations a plusieurs de stades de différenciation.