Expression métabolique des polymorphismes mitochondriaux : mutations pathogènes et haplogroupes

Abstract

Les mitochondries, organelles intracellulaires des eucaryotes, fournissent par les oxydations phosphorylantes l'essentiel de l'énergie nécessaire aux différents travaux cellulaires sous la forme d'ATP grâce à un couplage entre la chaîne respiratoire et l’ATPsynthase. Ces réactions du métabolisme énergétique sont assurées par des complexes enzymatiques constitués de sous-unités codées à la fois par l'ADN nucléaire et par l'ADN mitochondrial. Il a été montré que des défauts dans l'activité de ces complexes pouvaient être responsables de l’apparition de pathologies regroupées sous le nom de cytopathies d’origine mitochondriale. Un des problèmes fondamentaux qui se pose lors de l’étude des mécanismes conduisant aux pathologies mitochondriales est de comprendre l’influence de l’ADN mitochondrial sur le métabolisme de la mitochondrie. En effet, la mitochondrie possède son propre ADN, et les mutations de cet ADN sont classées selon leur impact sur le métabolisme mitochondrial : des mutations pathogènes, qui ont des répercussions négatives sur ce métabolisme, et des polymorphismes, qui sont considérés comme étant neutres.Pour étudier l’influence de l’ADNmt sur le métabolisme énergétique, j’ai utilisé deux modèles d’étude : des cybrids portant des mutations de l’ADNmt retrouvées chez des patients atteints de surdité non-syndromique, et des cybrids portant des polymorphismes caractéristiques de l’haplogroupe J.Les résultats obtenus nous indiquent clairement que la différence entre des mutations pathogènes et des polymorphismes n’est pas aussi importante que ce qui était jusqu’à alors supposé. En effet, elle dépend d’un ensemble de facteurs tels que (i) le fonds génétique nucléaire et mitochondrial, (ii) de facteurs environnementaux. Car sous l’influence de ces différents facteurs une mutation considérée comme pathogène peut devenir neutre, et un polymorphisme considéré comme neutre peut devenir pathogène.