Vers la synthèse totale d’ellagitannins C-arylglucosidiques : une approche biomimétique visant la vescaline

Abstract

La vescaline est une substance polyphénolique appartenant à la famille des ellagitannins C-arylglucosidiques qui inhibe in vitro la topoisomérase 2, une enzyme ciblée par les chimiothérapies utilisées contre le cancer. Jusqu’à présent, seuls des ellagitannins porteurs d’unités HHBP ont été obtenus par synthèse totale. La synthèse d’ellagitannins C-arylglucosidiques comme la vescaline, présentant un motif unique de type NHTP relié par une liaison C-arylglucosidique à une unité glucose sous forme ouverte, constitue le challenge de cette thèse. Le premier objectif a été de développer une méthodologie de couplage biarylique intramoléculaire transposable à la construction de l’unité NHTP de la vescaline. Nous avons ainsi mis au point la première méthode de couplage biarylique biomimétique, par action de l’o-chloranil, se déroulant uniquement sur des substrats poly-hydroxylés possédant un groupement méthoxyle en position anomérique du sucre. Moins restrictive, l’utilisation de complexes de cuivre-amine a permis elle aussi de réaliser ce couplage. L’étape suivante de formation biomimétique de la liaison C-arylglucosidique a ensuite été étudiée et le composé attendu a pu être obtenu avec un rendement de 25%, après optimisation des conditions, par réaction dans une solution de tampon phosphate à pH = 7.5. Les deux dernières étapes de la synthèse (galloylation sélective et formation de l’unité NHTP) ne sont pas encore réalisées mais, à ce stade, une seule étape de déprotection peut permettre d’obtenir un premier ellagitannin C-arylglucosidique naturel, l’épi-punicacortéine A 5-O-dégalloylée.