Étude de l'implication du système protéolytique neutre calcium-dépendant dans la migration des cellules musculaires tumorales

Abstract

Les Rhabdomyosarcomes (RMS) sont des sarcomes qui touchent préférentiellement les enfants et les adolescents. Les RMS sont à l'origine de nombreuses métastases qui sont responsables d'une réduction importante de l'espérance de vie du malade. Une meilleure compréhension des mécanismes sous-tendant la migration et l'invasion des RMS pourrait orienter vers de nouvelles thérapies visant à enrayer le développement de métastases. La dissémination métastatique fait intervenir de nombreuses protéases dont la µ- et la m-calpaïne, cystéine-protéases, constituant avec leur inhibiteur endogène, la calpastatine, le système protéolytique neutre calcium-dépendant. Dans différents travaux, l'activité de ces calpaïnes a été montrée comme dérégulée, notamment dans le cancer du rein, de la peau ou encore les adénocarcinomes colorectaux. Une connaissance approfondie de l'impact de la dérégulation de l'activité des calpaïnes sur la dissémination métastatique pourrait en faire des cibles thérapeutiques de choix. L’étude de l’activité, de l’expression et de la localisation des différents composants du système protéolytique neutre calcium-dépendant a permis de mettre en évidence une activité dérégulée des calpaïnes dans les RMS. Cette forte activité serait due à une expression très faible de la calpastatine. L’analyse comparative des caractéristiques adhésives et cinétiques des RMS par rapport aux cellules témoins, des myoblastes humains (LHCN-M2) montre un faible taux d’adhésion associé à une vitesse de migration élevée des RMS. L’activité calpaïne présente une corrélation linéaire positive avec la vitesse de migration ; les calpaïnes se présentent donc comme marqueur de l’agressivité tumorale. L’inhibition des calpaïnes par la calpeptine réduit fortement cette vitesse. Le cytosquelette des RMS est désorganisé et ne présente pas, contrairement à celui des cellules non-tumorales, de fibres de stress. À ce niveau, les études pour tenter de discriminer le rôle de la µ-calpaïne et de la m-calpaïne, utilisant des oligonucléotides antisens, montrent que dans les LHCN-M2, la µ-calpaïne jouerait un rôle prépondérant dans la régulation de l’alpha-actine en régulant de manière négative son expression. Quant à la béta-actine, elle serait régulée, aussi de manière négative, mais, uniquement par la m-calpaïne. Dans les ARMS, la µ-calpaïne et la m-calpaïne jouent un rôle similaire en stimulant l’expression des deux isoformes. De plus, le pouvoir invasif important des RMS est fortement diminué lorsque l’activité calpaïne est inhibée. L’implication des calpaïnes tant au niveau de l’adhésion, de la migration que de l’invasion des RMS font de ces dernières une cible d’étude importante pour tenter de contrecarrer le développement de métastases.