Régulation de l’activité biologique de la protéine IRE1 : rôle dans le développement des cancers

Abstract

Le Réticulum endoplasmique (RE) est le premier compartiment intracellulaire traversé par les protéines sécrétées. Au sein de cet organite, les protéines acquièrent une conformation native, et subissent de nombreuses modifications post-traductionnelles telles que la N-glycosylation ou la formation de ponts disulfures. Dans certaines conditions (stress réducteurs, hypoxie, privation en glucose…) des protéines anormalement conformées s’accumulent au sein du RE ce qui conduit à l’induction de l'Unfolded Protein Response (UPR). Cette réponse va alors tout d’abord induire l’inhibition de la traduction, ce qui limite l’entrée de nouvelles protéines dans le RE. En parallèle, un programme transcriptionnel spécifique conduit à l’augmentation de l’expression de protéines impliquées dans le repliement et la dégradation des protéines accumulées dans la lumière du RE. Cette réponse adaptative intégrée est contrôlée principalement par 3 protéines transmembranaires du RE : PERK (PKR-related ER kinase), ATF6 (Activating transcription factor) et enfin IRE1 (Inositol requiring kinase 1) sur laquelle porte notre étude. Au cours de ma thèse, j’ai tout d’abord participé à une étude démontrant que l’activation des voies de signalisation dépendantes d’IRE1 contribuait à la surexpression du VEGF-A in vitro et régulait l’angiogenèse et la croissance tumorale in vivo dans un modèle de greffe orthotopique de cellules U87 dérivées de gliomes humains. Cette protéine pourrait donc constituer une cible thérapeutique potentielle. Ces résultats nous ont par conséquent amenés à identifier des modulateurs de l’activité de la protéine IRE1. Pour cela nous avons développé un test in vitro permettant d’évaluer l’étape essentielle dans l’activation de la protéine IRE1, sa dimérisation. Ce test nous a permis d’identifier un peptide capable d’interférer dans la formation des dimères de la protéine IRE1, mais aussi et de façon inattendue, d’accroître son activité endoribonucléase in vitro et in vivo. Ainsi, nous proposons que ce peptide interfacial issu du domaine kinase de la protéine IRE1 pourrait promouvoir un changement conformationnel du domaine cytosolique de la protéine entière et par conséquent, potentialiserait de façon significative son activité endoribonucléasique. Ce modulateur identifié pourrait donc représenter un nouvel outil à potentiel thérapeutique utilisable par exemple dans des maladies conformationnelles.