Analyse des déterminants et modélisation de la réponse immunitaire post-vaccination dans des stratégies vaccinales expérimentales

Abstract

Les essais cliniques de vaccins posent des défis méthodologiques particuliers, principalement liés à la spécificité du développement des vaccins, les schémas des essais cliniques, de l'absence d'un corrélat de protection validé et de la complexité des techniques immunologiques évaluant l'immunogénicité des candidats vaccins. Celles-ci nécessitent des recherches méthodologiques pour définir les méthodes les plus appropriées. Cette thèse porte sur la recherche méthodologique visant à optimiser les méthodes utilisées dans le développement clinique des vaccins, notamment pour proposer et développer des méthodes statistiques de modélisation de l'immunogénicité, en prenant comme exemple les essais cliniques des vaccins contre le VIH et le virus Ebola.Nous avons d'abord étudié la dynamique des réponses immunitaires après la vaccination et montré qu'il faudrait tenir compte des temps de mesure précoce dans les futurs essais cliniques pour mieux comprendre le rôle des lymphocytes T CD4 auxiliaires et évaluer leur rôle prédictif dans la réponse immunitaire aux vaccins. Ensuite, nous avons développé une nouvelle approche de modélisation bivariée pour l'analyse de la réponse cellulaire mesurée par la technique de cytométrie en flux de marquage des cytokines intracellulaires (ICS). Cette nouvelle méthode a montré de très bonnes performances statistiques et devrait devenir la nouvelle méthode statistique standard pour les analyses ICS dans les essais vaccinaux. Ce travail aura un impact direct sur l'évaluation de la réponse du ICS dans les essais cliniques de vaccins.En ce qui concerne la réponse humorale, nous avons montré qu'il subsiste des incertitudes importantes sur les déterminants de la réponse anticorps après une vaccination préventive contre le virus Ebola. Cela met l'accent sur l'intérêt d'harmoniser les méthodes de mesure et les schémas d'étude. De plus, il indique le besoin de mettre en place des essais cliniques randomisés à bras multiples sur le vaccin contre le virus Ebola pour une comparaison précise de l'immunogénicité entre les différentes stratégies vaccinales.Nous avons présenté enfin la méthodologie d’un essai randomisé de phase 2 contre le virus Ebola évaluant trois stratégies vaccinales dans quatre pays d’Afrique de l’Ouest, et plus particulièrement pour finir une réflexion méthodologique et éthique sur la question de l’inclusion des personnels de l’essai dans un essai clinique vaccinale contre le virus Ebola en période non-épidémique.Les méthodes développées dans le cadre de cette thèse contribueront à améliorer la conception et l'analyse des futurs essais vaccinaux, et pourraient également être transposées plus largement à d'autres domaines de recherche.