Approches multifactorielles et translationnelles dans la modélisation des synucléinopathies : implications mécanistiques et thérapeutiques

Abstract

Mon projet de thèse a été dédié à l’étude des synucléinopathies. Ces maladies neurodégénératives sont caractérisées par la présence d’inclusions intracytoplasmiques positives pour l’alpha-synucléine et contenues dans les neurones pour la maladie de Parkinson (i.e. les corps de Lewy) ou dans les oligodendrocytes pour l’atrophie multisystématisée (i.e. les inclusions cytoplasmiques oligodendrogliales). L’objectif de mon travail de thèse fut de proposer une approche multifactorielle et translationnelle en développant les aspects de modélisation, de mécanistiques et de thérapeutiques associées aux synucléinopathies. Nous nous sommes tout d’abord intéressés à disséquer les mécanismes sous-jacents à la neurodégénérescence induits par la protéine alpha-synucléine dans un modèle primate non-humain de la maladie de Parkinson. Nous avons ainsi souligné le rôle toxique de la protéine alpha-synucléine et mis en lumière de nouveaux processus cellulaires impliqués dans le phénomène de neurodégénérescence. Dans ce même modèle animal, nous avons étudié l’hypothèse d’une propagation de la pathologie induite par l’alpha-synucléine entre les systèmes nerveux centraux et périphériques. Nous avons ainsi pu démontrer l’existence d’une route bidirectionnelle de propagation et de neurodégénérescence de la protéine entre les deux systèmes nerveux, pouvant corroborer la présence de symptômes non moteurs précoces au cours de la pathologie. Enfin, nous nous sommes concentrés sur le rétablissement de la fonction autophagique comme cible thérapeutique commune aux synucléinopathies. Nous avons ainsi pu démontrer qu’une restauration de la machinerie de dégradation de la voie autophagie était suffisante pour rétablir les taux physiologiques de la protéine alpha-synucléine et induire une neuroprotection dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson et d’atrophie multi-systématisée. Ces travaux corroborent le rôle clé de la protéine alpha-synucléine dans l’étiologie des synucléinopathies et proposent de nouvelles stratégies thérapeutiques communes à toutes les synucléinopathies afin de rétablir les niveaux physiologiques cellulaires de la protéine et une neuroprotection au sein du système nerveux central.