Rôles du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 des astrocytes dans la mémoire et la plasticité synaptique

Abstract

Le système endocannabinoïde est un important modulateur des fonctions physiologiques. Il est composé des récepteurs aux cannabinoïdes, de ses ligands lipides endogènes (les endocannabinoïdes) et de la machinerie enzymatique pour leur synthèse et leur dégradation. Les récepteurs aux cannabinoïdes de type 1 (CB1) sont exprimés dans différents types cellulaires dans le cerveau et sont connus pour être impliqués dans les processus mnésiques. Les endocannabinoïdes sont mobilisés dépendamment de l’activité notamment dans les régions cérébrales impliquées dans la mémoire telle que l’hippocampe. Dans cette région, les récepteurs CB1 sont exprimés au niveau des terminaisons neuronales présynaptiques où leur stimulation inhibe la libération de neurotransmetteurs, modulant ainsi différentes formes d’activité synaptique. Outre leur expression sur les neurones, les récepteurs CB1 sont également exprimés par les astrocytes. Avec l’élément pré- et post-synaptique, les astrocytes font partis de la « synapse tripartite » où ils participent à la plasticité synaptique et les processus mnésiques associés. De manière intéressante, la stimulation des récepteurs CB1 astrocytaires facilite la transmission glutamatergique dans l’hippocampe. Dans cette région, les astrocytes régulent l’activité des N-methyl-Daspartate receptors (NMDARs) à travers le contrôle des niveaux synaptiques de leur co-agoniste, la D-serine, modulant ainsi la plasticité synaptique à long terme. Cependant, le mécanisme entrainant la libération de D-serine par les astrocytes n’est pas identifié. De manière intéressante, notre laboratoire a montré que les effets délétères des cannabinoïdes exogènes sur la mémoire de travail spatial sont médiés par les récepteurs CB1 astrocytaires à travers un mécanisme dépendant des NMDARs dans l’hippocampe. Cependant, le rôle physiologique des récepteurs CB1 astrocytaires restent méconnus. Une des formes de mémoire impliquant le récepteurs CB1 est la mémoire de reconnaissance d’objet (NOR). La stimulation exogène des récepteurs CB1 hippocampique inhibe la consolidation de la NOR mais la délétion constitutive des récepteurs CB1 n’affecte pas la NOR, suggérant que la signalisation des récepteurs CB1 endogènes n’est pas nécessaire. Cependant, de récentes études soulignent que la délétion globale du gène CB1 pourrait masquer le rôle des récepteurs CB1 des différents types cellulaires. Ceci indique la nécessité de nouveaux outils plus sophistiqués afin de totalement comprendre le rôle physiologique du système endocannabinoïde dans des comportements complexes. Dans cette étude, nous avons étudié le rôle physiologique des récepteurs CB1 astrocytaires dans la formation de la NOR et la plasticité synaptique. En utilisant une combinaison d’approches génétiques, comportementales, électro-physiologiques, d’imagerie et de biochimie, nous avons montré que l’activation endogène des récepteurs CB1 astrocytaires est nécessaire pour la consolidation de la NOR à long terme, et ceci à travers un mécanisme impliquant l’apport en D-sérine, afin de stimuler l’activité des NMDARs synaptiques de l’hippocampe dorsal. Cette étude révèle un mécanisme inattendu à la base de la libération de D-sérine, entrainant l’activité des NMDARs et la formation de la mémoire à long terme.