Le rôle du facteur d’échange Fgd1 dans l’invasion tumorale

Abstract

In vitro, la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) par ces cellules invasives est effectuée par les invadopodes, des protrusions cellulaires dotées d’une activité de protéolyse émanant de la membrane ventrale de cellules cultivées sur des substrats bidimensionnels. Le facteur d'échange (GEF) Fgd1, un GEF spécifique de Cdc42, a été montré comme étant un des composants des invadopodes. Nonobstant, la façon dont Fgd1 est régulé n’est pas encore connue. Mon projet visait à élucider la régulation de Fgd1 dans les cellules cancéreuses invasives. J'ai montré que la distribution subcellulaire de la protéine endogène varie au cours des différentes étapes de la formation des invadopodes et que Fgd1 s'accumule aux sites de formation des invadopodes et ce de façon concomittante à l'assemblage du noyau F-actine/cortactine. La partie N –terminale de la molécule est essentielle pour la localisation aux invadopodes. En outre, la Filamine A (FLNa) a été identifiée comme un nouveau partenaire de liaison in vitro et in vivo. J’ai de plus montré que FLNa colocalise avec Fgd1 aux invadopodes et est nécessaire pour leur formation et leur fonction. J'ai émis l'hypothèse que FLNa puisse être impliquée dans la dégradation de Fgd1 par le protéasome, un processus étroitement lié au niveau de l'activation de Cdc42. Dans mon modèle, FLNa agirait comme une protéine d’échafaudage pour connecter Fgd1 et Cdc42 et ainsi réguler localement l'activation de la GTPase, mais également pour stabiliser Fgd1 en empêchant sa dégradation par le protéasome. Dans l'ensemble, mes résultats apportent de nouveaux éléments concernant le rôle de Fgd1 dans la biogénèse des invadopodes