Implication du collagène de type I, de son organisation et de sa dégradation dans la progression tumorale

Abstract

Le développement de métastases est la cause principale des décès liés aux cancers. Lors de ce processus, les cellules tumorales acquièrent des capacités invasives afin de dégrader la matrice extracellulaire (MEC) et d’envahir les tissus environnants. Le collagène de type I est un des composants majoritaires de la MEC, et les enzymes permettant son clivage peptidique (MMPs) sont bien caractérisées.L’invasion tumorale est stimulée par l’activation de la voie GALA, entrainant une augmentation générale de la O-glycosylation. Dans un premier projet, nous montrons que la calnexine, protéine résidente du RE, est hyperglycosylée in vitro lorsque la voie GALA est activée, mais également in vivo dans des tumeurs du foie humaines et murines. Dans ces conditions, la calnexine et ERp57 (oxidoréductase liant la calnexine dans le RE) sont relocalisées à la surface des cellules au niveau des invadosomes, qui sont des structures impliquées dans la dégradation de la MEC. Nous démontrons que ce complexe calnexine/ERp57 est une oxidoréductase essentielle pour la dégradation du collagène. En effet, au niveau des invadosomes, elles réduisent les ponts disulfures du collagène extracellulaire avant le clivage du collagène par les MMPs. In vivo, la croissance tumorale et la formation de métastases sont inhibées par des anticorps bloquants anti-calnexine. Nous avons donc mis en évidence que la réduction des ponts disulfures du collagène par le complexe calnexine/ERp57 est une étape nécessaire pour la dégradation de la MEC et pour l’invasion tumorale.Dans un second projet, nous avons étudié la migration cellulaire, qui est une étape clé de la progression tumorale et de la formation de métastases. Plusieurs structures impliquées dans la communication intercellulaire ont été décrites (comme par exemple les migrasomes, les exosomes ou les vésicules extracellulaires) et ont été démontrées comme favorisant la migration cellulaire. Pour cela, ces structures déposent du contenu cellulaire, via des vésicules, afin d’induire ou d’inhiber de nombreux processus cellulaires, dont la migration. Au cours de ce projet, nous mettons en évidence de nouvelles structures produites par les cellules au cours de la migration cellulaire. En effet, les cellules déposent des dépôts membranaires le long des fibres de collagène I, en extracellulaire. Ces structures sont composées de plusieurs familles de protéines, dont des récepteurs au collagène. Ces structures semblent donc impliquées dans la communication intercellulaire afin de promouvoir la migration cellulaire. Ces structures pourraient permettre de comprendre un nouveau mécanisme impliqué dans la migration tumorale.