Modèles poisson zèbre de l’intoxication aux organophosphorés cholinergiques et neuropathiques et évaluation de l’efficacité d’antidotes
Langue
fr
Thèses de doctorat
Date de soutenance
2020-11-20Spécialité
Biochimie
École doctorale
École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)Résumé
Les organophosphorés (OPs) sont des composés organiques largement utilisés en tant que pesticides, plastifiants ou retardateurs de flamme et éventuellement comme armes chimiques. Ils sont responsables de plusieurs milliers ...Lire la suite >
Les organophosphorés (OPs) sont des composés organiques largement utilisés en tant que pesticides, plastifiants ou retardateurs de flamme et éventuellement comme armes chimiques. Ils sont responsables de plusieurs milliers de décès chaque année ainsi que de l’induction de pathologies neurologiques invalidantes et représentent de ce fait un sérieux problème de santé publique et de toxicité environnementale. Les OPs interfèrent avec l'activité d’estérases importantes pour la dégradation de certaines molécules actives au sein des organismes. La plus étudiée est l'acétylcholinestérase (AChE) qui hydrolyse l’acétylcholine. Ce neurotransmetteur est essentiel dans la transmission synaptique cholinergique de l'influx nerveux au niveau périphérique et au niveau du système nerveux central (SNC). La toxicité aiguë des OPs est liée à l’inhibition de l’AChE qui génère un syndrome cholinergique et qui induit des paralysies, des atteintes pulmonaires, vasculaires, mais aussi des convulsions, pouvant mener à la mort. Les OPs responsables de ce syndrome sont appelés OPs cholinergiques. Le traitement actuel de référence n’étant pas suffisamment efficace, il est nécessaire de trouver de nouveaux antidotes pour contrecarrer les effets de ces toxiques, en particulier au niveau du SNC, du fait de leur difficulté à franchir la barrière hémato-encéphalique. Dans ce contexte, de nombreuses nouvelles molécules doivent être évaluées pour leur bénéfice thérapeutique. Par ailleurs, certains OPs sont inducteurs d’une dégénérescence distale de certains axones des systèmes nerveux périphérique et central. Cette pathologie se développe plusieurs semaines après l'exposition et est dénommée neuropathie retardée induite par les organophosphorés (organosphosphorous-induced delayed neuropathy, OPIDN). Ces OPs neuropathiques peuvent cibler une enzyme appelée « neuropathy target esterase » (NTE/PNPLA6) mais leur mécanisme d’action n’est toujours pas élucidé et est controversé. Le poisson zèbre est un modèle reconnu qui présente de nombreux avantages pour l’expérimentation in vivo, en particulier aux stades précoces de son développement. Les travaux réalisés ont permis de mettre en place une stratégie innovante pour évaluer les effets de l’intoxication aux OPs cholinergiques et neuropathiques et pour rechercher de nouveaux antidotes par utilisation de l’éleuthéro-embryon de poisson zèbre. Cette méthodologie mêle analyses biochimiques et mise en œuvre de test locomoteurs novateurs. Les résultats obtenus apportent un nouveau système d’évaluation in vivo de l’efficacité d'antidotes pour l'empoisonnement aux OPs cholinergiques et de nouveaux éléments clés du mécanisme d’action des OPs neuropathiques.< Réduire
Résumé en anglais
Organophosphates (OPs) are organic compounds used as pesticides, plasticizers, flame-retardants or chemical warfare nerve agent. They are responsible for several thousand deaths each year as well as induction of pathologies ...Lire la suite >
Organophosphates (OPs) are organic compounds used as pesticides, plasticizers, flame-retardants or chemical warfare nerve agent. They are responsible for several thousand deaths each year as well as induction of pathologies of the nervous system. Therefore, they represent a serious problem of public health and environmental toxicity. OPs interfere with important esterase activities for the degradation of active molecules in organisms. The most studied is acetylcholinesterase (AChE) which hydrolyses acetylcholine. This neurotransmitter is essential in the cholinergic synaptic transmission of nerve impulses in the peripheral and central nervous system (CNS). The acute toxicity of OPs is linked to the inhibition of AChE which generates a cholinergic syndrome. This syndrome induces paralysis, pulmonary and vascular damage, but also seizures, which can lead to death. The OPs responsible for this syndrome are called cholinergic OPs. As the current standard treatment is not sufficiently effective, it is necessary to find new antidotes to counteract the effects of these toxins, in particular on the CNS, due to their difficulty in crossing the blood-brain barrier. In this context, many new molecules must be evaluated for their therapeutic benefit. Moreover, certain OPs induce a distal degeneration of axons localised in the peripheral and central nervous systems. This pathology evolves several weeks after exposure and is named organophosphate-induced delayed neuropathy (OPIDN). These neuropathic OPs can target an enzyme called neuropathy target esterase (NTE / PNPLA6) but their mechanism of action is still unclear and controversial. Zebrafish is a recognized model with many advantages for in vivo experimentation, especially in the early stages of its development. This work develop an innovative strategy to assess the effects of cholinergic and neuropathic OPs intoxication and to search new antidotes using the zebrafish eleuthero-embryo. This methodology combines biochemical analysis and innovative locomotor tests. The results obtained provide a new system for in vivo evaluation of the antidote efficacy for cholinergic OP poisoning and new key events of the neuropathic OP mechanism of action.< Réduire
Mots clés
Biochimie
Toxicologie
Pharmacologie
Neurobiologie
Mots clés en anglais
Biochemistry
Toxicology
Pharmacology
Neurobiology
Origine
Importé de STAR