Evolution spatio-temporelle des substrats neuronaux sous-tendant la gestion temporaire ou à long terme dela m émoire chez la souris : importance du dialogue hippocampo-cortical

Abstract

La théorie standard de la consolidation mnésique postule que la formation et le stockage à long terme des informations impliquent le recrutement temporaire d’un réseau hippocampo-cortical jusqu'à ce que certaines régions corticales, dont l’identité demeure incertaine, deviennent progressivement capables à elles seules de sous-tendre le rappel des informations anciennes. En revanche, de telles réorganisations fonctionnelles ne semblent pas nécessaires à des informations stockées et gérées de manière temporaire. Afin d’éprouver ces hypothèses, nous avons développé à l’aide d’un nouveau dispositif expérimental, le labyrinthe à cinq bras, des épreuves de mémoire de travail (stockage temporaire) et de référence (stockage à long terme) visuo-spatiales chez la souris C57BL/6 basées sur le paradigme de reconnaissance différée. La première partie de cette thèse a été consacrée à la validation du dispositif expérimental et au développement des épreuves de mémoire de travail. Ces études nous ont permis d’appréhender les processus psychologiques régissant la gestion temporaire d’un ou de multiples items informatifs (interférences, forces et ordre temporel des traces mnésiques) ainsi que les capacités de rétention de ce type de mémoire. Afin de déterminer les mécanismes neurobiologiques sous-tendant la mémoire de travail, nous nous sommes particulièrement intéressés au rôle du système cholinergique central. Par une approche pharmacologique via des injections intrapéritonéales d’un antagoniste muscarinique (la scopolamine), d’un antagoniste nicotinique (la mécamylamine) ou de leur combinaison avant les phases d’encodage et de rappel ou lors de l’intervalle de rétention, nous avons pu appréhender le rôle fonctionnel différentiel des récepteurs muscariniques et nicotiniques centraux au cours de ces épreuves. Nos données suggèrent que l’amnésie induite par la scopolamine pourrait être la conséquence d’une sur-activation des récepteurs nicotiniques et que ceux-ci sont particulièrement impliqués dans les processus attentionnels permettant l’accès aux traces mnésiques en mémoire de travail. La deuxième partie de la thèse a été dédiée à l’étude de l’évolution spatio-temporelle des réseaux neuronaux sous-tendant la mémoire de travail et la mémoire de référence. Nous avons, dans ce but, utilisé une approche par imagerie cellulaire fonctionnelle au cours de laquelle les animaux ont été soumis à un essai de rétention 1 jour ou 1 mois après la fin de l’acquisition initiale de leurs épreuves respectives. En combinant l’étude du niveau d’expression des facteurs de transcription Fos et Zif268 consécutivement au rappel des informations avec des inactivations réversibles région-spécifiques, nous avons pu identifier les cortex préfrontal médian, pariétal postérieur et rétrosplénial comme des structures cruciales dans le stockage et le rappel des informations anciennes en mémoire de référence. Nous avons par ailleurs mis en évidence que le stockage à long terme des informations s’accompagne de changements structurels progressifs au sein de régions corticales spécifiques comme la formation de nouvelles synapses (synaptogénèse) ou la réorganisation de l’activité neuronale au sein des différentes couches corticales. Enfin, ce recrutement cortical s’est accompagné d’un désengagement progressif de la formation hippocampique, témoignant du rôle transitoire de cette région dans le processus de consolidation mnésique. Pris dans leur ensemble, ces données sont en accord avec les postulats de la théorie standard de la consolidation mnésique selon lesquels les substrats neuronaux sous-tendant les traces mnésiques ne sont pas définitivement configurés à l’issue de l’acquisition initiale mais sont soumis à un processus graduel de réorganisation permettant le stockage à long terme. Lors des épreuves de mémoire de travail, le résultat des études d’imagerie fonctionnelle a révélé une implication permanente de l’hippocampe dorsal et du cortex préfrontal médian sous-tendant la gestion temporaire des informations. En revanche, le désengagement progressif de l’hippocampe ventral et du cortex cingulaire postérieur, également observé en mémoire de référence, pourrait refléter un processus de consolidation des éléments invariants de l’épreuve, et notamment de la règle opératoire de reconnaissance différée commune aux deux types de mémoire étudiés. Outre l’importance d’un dialogue hippocampo-cortical au cours des processus de consolidation mnésique et de gestion temporaire de l’information, une interaction entre ces deux ensembles structurels apparaît également cruciale lors du rappel des informations anciennes. En fonction de la concordance ou de la non-concordance des informations perçues par rapport à des informations déjà stockées en mémoire, l’hippocampe et le cortex préfrontal pourraient être à l’origine d’une facilitation ou d’une inhibition de leur fonctionnement réciproque, permettant ainsi le rappel ou la réactualisation des représentations mnésiques anciennes. La dynamique du dialogue hippocampo-cortical apparaît donc comme un facteur essentiel dans la gestion de différents types de mémoire (travail vs. référence) ou d’opérations mnésiques (stockage à long terme vs rappel des informations).