Implication des Rho GTPases dans la survie cellulaire et l'adhérence : caractérisation d'une nouvelle voie d'activation de la Kinase Akt par Rac

Abstract

Les RhoGTPases régulent une multitude de fonctions cellulaires. Les travaux présentés dans cette thèse mettent en évidence les interrelations entre deux phénomènes majeurs contrôlés par cette classe de molécules que sont la régulation de l’organisation du cytosquelette d’actine et la survie cellulaire. L’adhérence à la matrice extracellulaire joue un rôle actif dans la survie cellulaire essentiellement grâce à la kinase Akt qui assure la protection contre l’apoptose. La 1ère partie de ce travail a permis de caractériser une nouvelle voie d’activation d’Akt par la GTPase Rac, sollicitée dans des situations où l’interaction avec la matrice est réduite. Mise en évidence dans des cellules non adhérentes, nos travaux montrent que cette voie est également opérationnelle dans des cellules adhérentes mises en suspension. Ces observations sont supportées par la mise en évidence, in vitro, d’un complexe contenant Akt et Rac activées dans les cellules en suspension. Dans la 2ème partie, nous avons exploré le rôle des RhoGTPases dans la morphologie de cellules leucémiques atypiques, qui présentent des prolongements cytoplasmiques caractéristiques, les Tricholeucocytes. Nous démontrons une relation entre cette morphologie et un fort taux d’activation des GTPases Rac et Cdc42. Le traitement de ces cellules à l’IFN normalise ces activités par un mécanisme faisant intervenir RhoA et p53. Dans la 3ème partie, nous nous sommes intéressés à des structures d’adhérence appelés podosomes dont la formation est dépendante des GTPases Cdc42 et RhoA. Nous avons montré pour la première fois, l’existence de ces structures in vivo.