Rôle des facteurs de transcription HIF (Hypoxia Inducible Factor) dans le maintien à long terme des cellules souches hématopoïétiques humaines chez la souris immunodéficiente

Abstract

Le taux physiologique d’oxygène est finement régulé dans les tissus des mammifères, l’oxygénation diffère d’un tissu à l’autre, ainsi qu’au sein même de ces derniers, ce phénomène est en grande partie dû à l’architecture vasculaire. L’oxygène est un stimulus clef dans la destinée des cellules durant l’embryogenèse et la progression tumorale. Il est actuellement reconnu que les cellules souches se distribuent en suivant un gradient d’oxygène, où les faibles concentrations en oxygène (Hypoxie) favorisent la conservation d’un état indifférencié. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) résident dans des niches osseuses où la disponibilité en oxygène est limitée voir nulle. Le modèle de l’hématopoïèse a été largement décrit au niveau cellulaire et moléculaire et est un des principaux modèles utilisé dans l’étude des mécanismes gouvernant le caractère souche d’une cellule. Des études récentes révèlent dans des modèles murins que les facteurs de transcriptions induits par l’hypoxie (HIF) affectent le comportement des cellules souches hématopoïétiques. Ici, nous étudions le rôle potentiel des facteurs HIF-1α et HIF-2α dans les CSH Humaines. Le knockdown des deux facteurs a été obtenu en combinant une stratégie de short-hairpin RNA et de vecteurs de transferts lentiviraux. La transduction de cellules de sang de cordon CD34-positive révèle que les deux knockdowns affectent à court terme la croissance des progéniteurs et CSH et à long terme leurs capacités de reconstitution dans des souris immuno-déficientes NOD/LtSz-scid IL2rgnull. Cependant, nous observons un effet plus délétère de HIF-2α sur le maintien des cellules souches en comparaison à HIF-1α.