Les récepteurs dopaminergiques D5 du noyau sous-thalamique : implication dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson

Abstract

L’une des caractéristiques électrophysiologiques majeure de la maladie de Parkinson est l’émergence de bouffées de potentiels d’action au niveau du noyau sous-thalamique (NST). Des travaux récents menés in vitro ont soulevé l’hypothèse de l’implication des récepteurs dopaminergiques D5 (RD5) dans la genèse de cette activité pathologique. Nous avons mis en évidence que les RD5, seuls récepteurs D1-like exprimés au niveau du NST, présentent une activité constitutive in vivo, et que celle-ci est bloquée par l’injection locale d’a-flupentixol. Le blocage de cette activité intrinsèque d’une part, améliore le comportement locomoteur d’animaux rendu hémiparkinsonien, et d’autre part réduit la tendance des neurones du NST à décharger en bouffées in vivo et in vitro, signature physiopathologique de la maladie de Parkinson. L’ensemble de ces données souligne le rôle clé des RD5 dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques… Outre cette propriété d’agoniste inverse des RD5, l’a-flupentixol est connu pour ses propriétés antipsychotiques en tant qu’antagoniste des RD2. C’est pourquoi lorsqu’il est injecté de façon systémique il induit des troubles moteurs et une catalepsie caractérisés de syndrome extrapyramidaux, même chez les animaux contrôles. Les mécanismes électrophysiologiques qui sous-tendent cet état cataleptique n’ayant jamais été étudié auparavant, nous avons mis en évidence que l’administration, par voie intra-péritonéale, d’a- flupentixol induit des changements drastiques de l’activité électrique au sein du réseau des ganglions de la base. En effet, nous avons observé une augmentation de la fréquence de décharge des neurones du globus pallidus et une diminution de celle-ci au niveau du NST et de la substance noire pars reticulata, accompagnée d’une désorganisation de l’activité électrique au niveau de ces deux noyaux. Cette étude offre une vue d’ensemble sur les mécanismes électrophysiologiques à l’origine des effets secondaires extrapyramidaux induits par les antipsychotiques, et souligne le caractère fondamental de la désorganisation de l’activité électrique des ganglions de la base dans les troubles moteurs.