Caractérisation biochimique de la régulation de mTORC1 par le métabolisme de la glutamine

Abstract

La glutamine est l'acide aminé le plus abondant dans le sang des mammifères et son métabolisme est particulièrement important pour la prolifération des cellules tumorales. Les cellules cancéreuses métabolisent la glutamine principalement par la glutaminolyse, un processus métabolique catabolisé par la glutaminase (GLS) et la glutamate déshydrogénase (GDH) qui active la signalisation mTORC1. Avec l'AMPK, la voie mTORC1 est un régulateur clé de la croissance et de la prolifération cellulaire. L'activation déséquilibrée de mTORC1 par la glutaminolyse en absence d'acides aminés entraîne une mort cellulaire apoptotique non canonique appelée "glutamoptose". Dans ce projet de thèse, nous avons identifié que la réactivation de l'AMPK empêchait à la fois l'activation de mTORC1 et la mort cellulaire pendant la glutamoptose, in vitro et in vivo ; ce qui suggère un rôle actif de l'AMPK pendant ce processus. De façon surprenante, le lien entre la glutamine et l'AMPK, médié par l'ATP, n'a pas nécessité la participation de la glutaminolyse. Nous avons cependant démontré le rôle crucial de l'asparagine synthétase (ASNS) et du GABA shunt dans la production d'ATP en présence seulement de glutamine, qui s’est révélé nécessaire au contrôle métabolique de l'axe AMPK/mTORC1. En effet, l'inhibition complète de mTORC1 a nécessité à la fois l'inhibition de la GLS et de l'ASNS. Par conséquent, nous proposons un modèle par lequel le métabolisme de la glutamine régule la voie mTORC1 par deux branches indépendantes impliquant la glutaminolyse et l’ASNS/GABA shunt qui devrait être envisagé pour d'éventuelles thérapies ciblées contre le cancer.