Culture de lymphocytes T infiltrant la tumeur après inhibition de la transition épithélio-mensenchymateuse

Abstract

Le microenvironnement tumoral (MET) est l'écosystème qui entoure une tumeur à l'intérieur du corps. Il comprend, en plus des cellules tumorales, plusieurs types de cellules accessoires qui interagissent constamment et s'influencent mutuellement, de manière positive ou négative. Adaptables et plastiques, les cellules tumorales façonnent ce MET et provoque des mécanismes cellulaires qui favorisent leur progression. L’un de ces mécanismes majeurs est la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). La TEM est un programme cellulaire essentiel au cours du développement embryonnaire, qui permet aux cellules épithéliales polarisées de passer à un phénotype mésenchymateux avec une motilité cellulaire accrue. Les cellules de carcinome exploitent la TEM pour faciliter leur dissociation de la tumeur primaire et leur diffusion dans la circulation sanguine. La TEM confère également aux cellules tumorales un caractère de cellule souche et une résistance accrue à la clairance immunitaire et à diverses agressions thérapeutiques. Alethia Biotherapeutics développe un anticorps AB-16B5 qui inhibe cette TEM en ciblant une protéine centrale dans ce programme cellulaire, la clusterine sécrétée. Cette inhibition permet de resensibiliser la tumeur à la chimiothérapie et d’améliorer l’infiltration immune. Je développe pour le laboratoire une thérapie cellulaire adoptive de lymphocytes infiltrant la tumeur, qui tire profit de l’amélioration de l’infiltration immune apportée par le 16B5 dans le traitement du cancer du poumon. Pour cette thérapie, les propres cellules immunitaires d'un individu sont prélevées, manipulées et readministrées dans le but de fournir une réponse à médiation cellulaire spécifique à la tumeur contre le cancer. Cette thèse définit les notions théoriques nécessaire à la compréhension de ces mécanismes biologiques et présentent les premiers résultats expérimentaux de culture de lymphocytes à partir de morceaux de tumeur dans un modèle de souris.