Nouvelle approche thérapeutique et développement clinique des oligonucléotides antisens dans la maladie d’Alzheimer et la maladie de Huntington

Abstract

De nombreuses maladies neurodégénératives (MND), telles que les maladies d’Alzheimer et de Huntington, se caractérisent par la production de protéines anormales qui s’agrègent dans le cerveau, entraînant progressivement des lésions anatomo-pathologiques responsables de troubles neurologiques importants. Jusqu’ici, les stratégies de traitement se sont principalement concentrées sur les conséquences de ces dysfonctionnements, sans succès clinique significatif. Au cours des quatre dernières décennies, les avancées en biologie moléculaire ont permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Parmi ces avancées, le développement des oligonucléotides antisens (ASO) représente une approche prometteuse en ciblant directement la synthèse des protéines. Les ASO sont de courtes séquences synthétiques d'acides nucléiques monocaténaires qui se lient de manière complémentaire à des séquences spécifiques d'acide ribonucléique (ARN) afin de moduler leur expression via divers mécanismes d’action. L'utilisation des ASO comme outils thérapeutiques dans les MND a nécessité de nombreuses modifications chimiques pour améliorer leurs propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. De plus, le développement de nouvelles voies d’administration, principalement la voie intrathécale, a été crucial pour permettre aux ASO d’atteindre efficacement leurs cibles. Plusieurs essais cliniques de différentes phases sont actuellement en cours afin d’évaluer le potentiel thérapeutique des ASO dans les maladies d’Alzheimer et de Huntington, témoignant de l’intérêt croissant pour cette approche et des perspectives prometteuses qu’elle offre.