Etude de l'effet séquence bevacizumab/pemetrexed/cisplatine chez la souris porteuse de cancer du poumon non à petites cellules

Abstract

Introduction: Le bévacizumab (B) a montré son efficacité dans le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade avancé. En pratique clinique, il s’administre en association concomitante à la chimiothérapie sans qu’il soit établi qu’une telle association soit la meilleure modalité d’administration. Différentes études ont sug- géré qu’avant de réduire la néoangiogénèse, le B pouvait normaliser transitoirement la vascularisation tumorale, celle-ci pourrait être utilisée comme une fenêtre d’opportunité pour l’administration de la chimiothérapie. Notre équipe a mis au point un modèle mathématique de l’association B-chimiothérapie : les simulations in silico qui en découlent suggèrent une meilleure efficacité d’une admi- nistration séquentielle. L’objectif principal de notre projet est de montrer la supériorité in vivo d’une utilisation séquentielle du B dans le CBNPC.Méthodes: Des cellules H460 Luc+ ont été transfectées dTomato pour permettre un suivi de la croissance tumorale par fluorescence. Au total, 120 000 cellules ont été injectées de fa ̧con ectopique en sous-cutané à des souris Nude. Le suivi de la croissance tumorale a été réalisé par imagerie fluorescente bihebdomadaire. Les traite- ments re ̧cus étaient le B, le cisplatine (C) et le pémétrexed (P). Le délai entre le B et le doublet C-P variait selon les groupes étudiés. Les données issues de la modélisation mathématique ont déterminé qu’un délai optimal de 3 jours offrirait la meilleure efficacité antitumorale.Résultats: Au total, 5 groupes de 15 souris ont été xénogreffées. Notre groupe interventionnel était comparé à un groupe témoin, à un groupe traité par C-P seul, à un groupe traité par association B- C-P concomitante et à un groupe associant de fa ̧con séquentielle le B au doublet C-P dont la séquence n’est pas efficace dans les simulations in silico. Notre groupe interventionnel offre la croissance tumorale la plus faible comparativement aux 4 autres groupes. Par ailleurs, la médiane de survie de notre groupe expérimentale est la plus élevée : médiane de survie de 74 jours, contre 70 jours pour le groupe concomitant, 67 jours pour le groupe séquentiel non guidé par la modélisation, 54 jours pour le groupe traité par C-P seul et 40 jours pour le groupe témoin. Les études mécanistiques n’ont pas permis de mettre en évidence une phase de normalisation vasculaire.Conclusion Nos expériences ont permis de vérifier in vivo les résultats obtenus par simulation in silico d’un modèle mathématique évaluant l’association du B à la chimiothérapie dans le CBNPC