Mathematical modeling of the cardiac mitochondrial activity

Abstract

Les mitochondries cardiaques sont des organites intracellulaires qui ont de nombreux rôles cruciaux, notamment le métabolisme énergétique et la régulation du calcium cellulaire. Elles sont ainsi liées au cycle d’excitation-contraction de la cellule cardiaque. Un grand nombre de modèles mathématiques ont été proposés pour mieux comprendre la dynamique mitochondriale cardiaque, mais ils montrent généralement un haut niveau de complexité, et leurs paramètres sont très difficiles à recaler aux données expérimentales.Dans ce travail, nous écrivons d’abord un modèle, qui inclut les mécanismes mitochondriaux de base, basé sur des principes thermodynamiques de transduction d’énergie libre et des résultats de la littérature. Nous proposons des expressions simples pour les réactions et les échanges ioniques gérés par la mitochondrie, qui permettent de réduire le nombre de paramètres au minimum. A partir de données expérimentales de respiration mitochondriale,nous procédons à une analyse de sensibilité globale sur les paramètres du modèle afin de quantifier leur influence sur la sortie du modèle. Les paramètres influents sont ensuite recalés à l’aide d’un algorithme génétique. Les résultats montrent que le modèle est capable de reproduire les taux de respiration des mitochondries avec une très faible variabilité des paramètres entre les différentes expériences.Dans une seconde partie, nous incorporons au modèle un mécanisme complexe connu sous le nom de pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP). Le fonctionnement de ce pore est mal connu de nos jours et on pense qu’il peut se comporter physiologiquement ou pathologiquement en fonction de son état d’ouverture. Ensuite, comme l’évaluation du modèle est coûteuse, nous utilisons un algorithme de classification supervisé par apprentissage automatique pour construire un méta-modèle capable de caractériser la sortie du modèle sans l’évaluer.Nous utilisons ensuite ce méta-modèle pour effectuer une inférence de paramètres à l’aide d’un algorithme itératif à maximum de vraisemblance. En utilisant des données expérimentales sur le type d’ouverture du mPTP, nous calculons des distributions statistiques adéquates pour certains des paramètres du modèle.Dans l'ensemble, l'utilité d'un tel modèle en soi est qu'il peut être utilisé pour faire des prédictions de mécanismes d'intérêt liés à la respiration mitochondriale, ou encore pour effectuer des simulations de quelques expériences d'intérêt irréalisables. Le modèle garantit, au moins qualitativement, la capacité de représenter la population de mitochondries cardiaques. Il pourrait également être intéressant d'intégrer à terme ce modèle aux modèles d'excitation-contraction cardiaque. En effet, le modèle potentiel pourrait permettre d'explorer l'implication de ROS mitochondriaux et mPTP dans la régulation du couplage excitation-contraction en cardiomyocytes, dans des conditions physiologiques et pathologiques.