Rôle du récepteur cannabinoïde de type-1 dans la physiologie des ganglions de la base

Abstract

Le système endocannabinoïde (ECS) est un réseau de neuromodulation impliqué dans un large éventail de fonctions physiologiques. Il est composé d’endocannabinoïdes, les récepteurs et les enzymes impliquées dans leurs biosynthèses et dégradations. Dans le système nerveux central l’action des endocannabinoïdes est principalement régulée par le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1), un GPCR à sept domaines transmembranaires exprimé de manière quasi ubiquitaire, situé dans plusieurs types de cellules mais aussi dans différents compartiments subcellulaires, à savoir les mitochondries. Les récepteurs CB1 sont également la cible principale des phytocannabinoïdes tels que le Δ-9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal composé psycho-actif de la plante Cannabis Sativa. Lors d'une activation physiologique ou pharmacologique, les récepteurs CB1 modulent l'excitabilité neuronale et la libération de neurotransmetteurs, jouant ainsi un rôle crucial dans la transmission synaptique et la plasticité. L’un des pools les plus importants de récepteurs CB1 dans le cerveau est situé dans le striatum, la structure principale des ganglions de la base (BG). Les BG sont un groupe de noyaux sous-corticaux impliqués dans les boucles cortico-thalamique-corticales nécessaires aux comportements adaptatifs tels que la coordination motrice, l’apprentissage des habiletés motrices et la formation des mémoires procédurales. Le striatum, principalement composé de neurones épineux moyens (MSNs) GABAergiques, intègre les entrées glutamatergiques provenant des zones corticales et des noyaux thalamiques et module leur activité via ses structures cibles. Les MSNs sont divisés en deux populations neuronales formant les circuits direct et indirect, qui diffèrent pour leur région cible, respectivement Substantia Nigra pars reticulata (SNr) et Globus Pallidus externe (GPe). L’activation de ces deux voies induit une régulation opposée des noyaux thalamiques, cible finale des circuits des BG, et leur équilibre est considéré comme le mécanisme qui permet un large éventail de fonctions des BG. Les fibres dopaminergiques, qui proviennent de la Substantia Nigra pars compacta (SNc) sont un modulateur clé des circuits striataux. Le projet présenté dans ma thèse de doctorat visait à comprendre le rôle des récepteurs CB1 situés dans les différentes voies striatales. En particulier, en utilisant des manipulations virales et/ou génétiques pour cibler les récepteurs CB1 striataux, nous avons étudié leur implication dans l’action du THC ou de l’amphétamine, qui sont connus pour agir sur la physiologie striatale. De manière intéressante, nous avons trouvé une implication spécifique des récepteurs CB1 situés dans la voie directe ou indirecte dans la médiation des effets comportementaux et synaptiques de ces drogues. De plus, nous avons constaté qu’au sein d’un même circuit cérébral, différents pools subcellulaires de récepteurs CB1 sont impliqués dans différentes fonctions neurophysiologiques (libération de neurotransmetteur ou neuropeptides), et que leur activation entraîne donc des effets synaptiques et comportementaux différents. Nos résultats mettent en évidence des nouveaux rôles spécifiques des récepteurs CB1 en fonction de leur localisation, du circuit et/ou des compartiments subcellulaires, dans la médiation de l’action des drogues d’abus, représentant une nouvelle cible pour des traitements spécifiques