Potentiel du ciblage des protéases pour le traitement et diagnostic des cancers : exemple des prodrogues type alkoxyamines et d’agents de contraste type sondes à nitroxyde

Abstract

Les cancers sont des problèmes de santé publique majeurs. Les chimiothérapies actuelles engendrent des résistances et des effets indésirables lourds pour les patients. Il convient donc de développer de nouvelles thérapeutiques. L’environnement tumoral se distingue des tissus sains par la présence d’une activité protéolytique persistante. L’urokinase, la PSA ou encore les MMP sont des protéases actives chez les cellules cancéreuses. Leur ciblage permettrait d’atteindre spécifiquement le microenvironnement tumoral. Les alkoxyamines sont une famille chimique particulière. Après homolyse spontanée, elles génèrent un radical alkyl cytotoxique et un nitroxyde stable. Le premier va engendrer un stress oxydant suffisant chez la cellule pour déclencher un processus d’apoptose. Le nitroxyde pourra être suivi par imagerie OMRI – Imagerie de Résonnance Magnétique rehaussée par effet Overhauser. L’OMRI permet d’augmenter les contrastes observés en IRM en se plaçant à la fréquence de saturation électronique. En ajoutant un peptide substrat spécifique des protéases ciblées, l’alkoxyamine est stabilisée sous forme de prodrogue inactive jusqu’à ce qu’elle atteigne l’environnement tumoral où elle sera hydrolysée par les protéases. Ce concept apporterait la possibilité d’un traitement personnalisé par la recherche d’un signal OMRI montrant le dépôt de la drogue. Parallèlement, à visée diagnostique, les sondes à nitroxyde sont des nitroxydes stables pouvant être suivis par imagerie OMRI. L’activité protéolytique est présente avant que la taille de la tumeur n’atteigne une taille suffisante pour être détectée par les moyens classiques d’imagerie. Elles permettraient de poser un diagnostic précoce et d’entamer une prise en charge plus rapidement.