Dynamique du circuit des ganglions de la base en conditions normal et parkinsonienne

Abstract

Les circuits des ganglions de la base (BG) sont impliqués dans différentes fonctions allant du contrôle des mouvements aux processus cognitifs/motivationnels. La perte de dopamine (DA) dans ces circuits déclenche la maladie de Parkinson (MP) caractérisée par des déficiences motrices dévastatrices connues sous le nom d'akinésie et de bradykinésie. En plus de la déplétion en DA, les patients atteints de la MP présentent une altération sérotoninergique (5-HT) précoce au niveau des noyaux des GB.La 5-HT module l'activité des circuits des GB en agissant sur une grande variété de sous-types de récepteurs 5-HT. Parmi eux, le récepteur 5-HT2A est exprimé dans les territoires moteurs et associatifs/limbiques des noyaux BG ainsi que dans la régulation des fonctions motrices, automatiques, exécutives et cognitives. De plus, il a été montré que les récepteurs 5-HT2A pourraient jouer un rôle dans des maladies liées à un dysfonctionnement des GB comme la MP. Cependant, des informations précises sur le rôle des récepteurs 5-HT2A dans ces circuits sont encore manquantes.Par conséquent, dans la première partie de mon projet de thèse, nous nous sommes intéressés à la contribution de ces récepteurs sur la réponse dynamique des noyaux de sortie des GB aux aires corticales motrice et préfrontale (mPF). Dans le but d’évaluer l’effet de l’activation ou du blocage des récepteurs 5-HT2A, nous avons réalisé des enregistrements extracellulaires in vivo sur les neurones latéraux et médians de la substance noire pars reticulata (SNr) combinés à une stimulation électrique du cortex moteur ou préfrontal médian. Les résultats ont montré une dissociation topographique-dépendante dans les effets induit par le TCB-2, un agoniste 5HT2A. Ce dernier ayant spécifiquement augmenté l'activité des neurones de la SNr médiane et agit sur le traitement de l'information corticale venant du mPF par la voie directe striato-nigrée. Ces résultats fournissent des preuves de la signature spécifique des récepteurs 5-HT2A dans la régulation dynamique des circuits des GB.Dans la deuxième partie de mon doctorat nous nous sommes intéressés à la dynamique des GB en conditions pathologiques. Au stade précoce de la MP, l'administration du précurseur de la DA, L-DOPA, réduit les symptômes en améliorant l'exécution des mouvements mais déclenche rapidement des mouvements anormaux et involontaires connus sous le nom de dyskinésies induites par la L-DOPA (LID). Les LID sont très invalidantes et réfractaires à tout autre traitement médicamenteux. Il est donc fondamental de comprendre les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les LID afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. De récentes études ont montré que les LID sont causées par une activité neuronale aberrante dans le striatum, cependant, on ne sait toujours pas comment cette dernière affecte les circuits des GB. En outre, il est connu que les neurones arkypallidaux du GPe (Arky-GPe) forment directement une boucle négative vers le striatum contrôlant l'inhibition de l'action en conditions normales. Cette activité en conditions pathologiques étant encore inconnue, ce projet a eu pour objectif de caractériser les changements d'activité des Arky-GPe à travers différents stades, état sain, MP et LID. Dans ce travail, nous avons utilisé des méthodes de photométrie par fibre et miniscope afin de mesurer et suivre in vivo l'activité calcique des neurones cibles. Après avoir caractérisé leurs changements d'activité, nous avons testé leur contribution causale dans la génération des LID. Pour cela nous avons directement manipulé ces neurones grâce à des méthodes d’activation optogénétiques et constaté une diminution de la sévérité des dyskinésies et une restauration d’un comportement moteur pseudo-normal. Ces résultats ouvrent la voie à la compréhension des mécanismes complexes impliqués dans la genèse et le maintien des LID, étape indispensable pour concevoir le développement de nouvelles cibles thérapeutiques.