Développement de méthodes pour la validation de critères de substitution : comparaison des approches causales et non causales pour des données de méta-analyses

Abstract

En recherche clinique l’utilisation de critères de substitution permet d’accélérer le processus d’évaluation d’un traitement par rapport à l’utilisation d’un critère de jugement classique. Les critères de substitution doivent au préalable avoir été validés statistiquement avant toute utilisation dans un nouvel essai clinique. Dans cette thèse nous proposons la validation d’un critère de substitution basée sur une approche causale utilisant l’analyse de médiation qui vise à décomposer l’effet du traitement sur le critère de jugement final en un effet indirect via le critère de substitution et un effet direct indépendant de celui-ci. L’effet total du traitement est donc la somme de l’effet indirect et de l’effet direct. Un critère de substitution sera validé si l’essentiel de l’effet du traitement correspond à l’effet indirect (le traitement opère donc principalement via le critère de substitution). Nous nous intéressons particulièrement au cas où le critère de jugement est un temps d’évènement comme le temps avant décès et à un critère de substitution étant soit également un temps d’évènement ou un biomarqueur longitudinal. Des modèles conjoints ont été développés desquels les effets direct et indirect du traitement peuvent être obtenus. Ces modèles permettent également de prendre en compte des données hétérogènes issues de méta-analyses ou d’études multicentriques afin de renforcer le processus de validation. Des études de simulations ont été conduites pour évaluer la performance de ces approches qui ont ensuite été appliquées à des jeux de données réelles en cancérologie : une méta-analyse en cancer gastrique pour évaluer la survie sans maladie comme critère de substitution de la survie globale et une étude multicentrique en cancer de la prostate pour évaluer l’évolution au cours du temps du taux d’antigène spécifique de la prostate comme critère de substitution de la survie sans maladie. Ces approches ont été implémentées dans un package statistique visant à faciliter leur utilisation.