Modulation endocannabinoïde des cellules astrogliales dans la sclérose en plaques

Abstract

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique à médiation immunitaire du système nerveux central et est une cause majeure de handicap chez les jeunes adultes. Il est bien établi que l'activation des astrocytes est à l'origine de l'inflammation chronique et de la neurodégénérescence dans le modèle d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) de la SEP et que la modulation in vivo de la signalisation astrocytaire a des effets bénéfiques sur la progression de la maladie. L'identification des facteurs conduisant à l'activité pathogène des astrocytes dans la SEP contribuera donc au développement de nouvelles stratégies de traitement plus efficaces. Dans ce contexte, a récemment été identifiée dans la SEP une population neurotoxique d'astrocytes réactifs, induits par la microglie activée, qui contribue à la mort des neurones et des oligodendrocytes.Les astrocytes présentent une dynamique Ca2+ complexe qui est fondamentale pour la signalisation intracellulaire ainsi que la communication intercellulaire. Les signaux Ca2+ dépendants de l'activité dans les astrocytes régulent directement les fonctions biologiques de ces cellules et affectent l'intégration et le traitement des informations synaptiques. En effet, les astrocytes répondent par une élévation du Ca2+ cytosolique à une grande variété de neurotransmetteurs libérés par les neurones. Ils libèrent ensuite une pléthore de molécules neuroactives, appelées gliotransmetteurs. Des astrocytes réactifs présentant une signalisation déréglée du Ca2+ ont été trouvés dans plusieurs troubles neurologiques. Cependant, la dynamique du Ca2+ des astrocytes n'a pas encore été étudiée dans le contexte de la SEP.Les astrocytes et la microglie sont modulés par les endocannabinoïdes et participent à la biosynthèse et au métabolisme de ces composés. Cependant, le rôle des cellules neurogliales en tant que cibles et médiateurs de la signalisation endocannabinoïde dans la SEP reste très peu compris. Les (endo)cannabinoïdes agissant par l'intermédiaire des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1Rs) permettent de contrôler les symptômes de la SEP. Ces effets bénéfiques sont principalement modulés par l'activation des CB1Rs neuronaux qui engagent une protection contre l'excitotoxicité du glutamate. D'autre part, les CB1Rs exprimés dans les astrocytes induisent des élévations intracellulaires de Ca2+ qui favorisent la libération de glutamate. Ce mécanisme sous-tend l'altération de la mémoire de travail par les cannabinoïdes aigus chez les rongeurs et pourrait contribuer aux événements excitotoxiques dans les conditions neurodégénératives telles que la SEP.Dans ce travail, nous avons abordé plusieurs objectifs visant à déchiffrer le rôle du système endocannabinoïde dans la modulation des astrocytes pendant la SEP. Dans le modèle EAE de SEP, nous avons 1) étudié la dynamique temporelle de la dérégulation de la signalisation endocannabinoïde dans les astrocytes réactifs, 2) caractérisé les changements dans la signalisation Ca2+ astrocytaire et 3) examiné le rôle des CB1Rs astrogliaux pendant la démyélinisation auto-immune. Nos résultats montrent que l'activation des astrocytes au cours de l'EAE implique des altérations transcriptionnelles précoces affectant les molécules associées à la signalisation endocannabinoïde. Ensuite, nous avons identifié les CB1Rs comme régulateurs cruciaux de la dynamique du Ca2+ astrocytaire dans le cortex de la souris in vivo et découvert une signalisation aberrante du Ca2+ dans la SEP. Enfin, nous dévoilons que les CB1Rs astrocytaires exacerbent l'incapacité neurologique et la neuroinflammation au cours de l'EAE, ce qui met en évidence un rôle précédemment inattendu du système endocannabinoïde dans la physiopathologie de la myéline. Ces données élargissent les connaissances actuelles sur les mécanismes impliqués dans les bénéfices ainsi que les effets secondaires des traitements actuels de la SEP, ciblant les CB1Rs.