Etude de la compétition à l’entrée des électrons dans la chaîne respiratoire : Une régulation métabolique plus que structurelle

Abstract

Grâce à plusieurs ubiquinones oxydoréductases, de nombreuses voies métaboliques sont sous la dépendance de la chaîne respiratoire de mammifère (Béta-oxydation, synthèse des pyrimidines, navette redox, cycle de Krebs). Physiologiquement, la chaîne respiratoire dispose d’une multitude de substrats respiratoires pouvant alimenter simultanément ces oxydoréductases. Il a été émis l’hypothèse que l’organisation supramoléculaire (appelé supercomplexe) du complexe I de la chaîne respiratoire permettrait de favoriser et prioriser le flux d’électron provenant de ce complexe par rapport aux autres oxydoréductases. L’objectif de ce travail de thèse a été de déterminer la possible incidence fonctionnelle de cette organisation supramoléculaire. En particulier, nous avons développé de nouvelles stratégies expérimentales afin de déterminer si cette organisation supramoléculaire pouvait orchestrer l’approvisionnement en électron de la chaine respiratoire depuis les différentes ubiquinones oxydoréductases. La première partie de ce travail a caractérisé l’incidence fonctionnelle d’une désorganisation de l’organisation supramoléculaire de la chaine respiratoire consécutive à la perte du facteur d’assemblage COX7A2L. Cette étude a démontré que la perte des supercomplexes III2-IV de la chaîne respiratoire n’était associé à aucun défaut bioénergétique majeur affectant la respiration associée à l’oxydation du NADH ou du succinate. La seconde partie de ce travail de thèse a mis en évidence que les chaines respiratoires des mitochondries hépatiques et cardiaques privilégient l’oxydation du succinate au détriment du NADH. Cette observation démontre que l’organisation supramoléculaire du complexe I avec les autres constituants de la chaine respiratoire ne permet pas de favoriser l’oxydation du NADH. Notre travail a surtout permis de montrer que l’inhibition directe du complex II par l’oxaloacetate intramitochondrial pouvait être un mécanisme extrêmement réactif permettant de réorienter les flux métaboliques intramitochondriaux et d’orchestrer l’activité des complexe I et II de la chaine respiratoire afin de privilégier la réoxydation du NADH.