Troubles dépressifs et réponse thérapeutique : mécanismes d'action et modulation nutritionnelle par des actifs de safran (Crocus sativus L.).

Abstract

Les troubles dépressifs représentent un problème majeur de santé publique dont l’incidence ne cesse d’augmenter dans le monde. Ceci peut s’expliquer par le taux croissant d’individus ne répondant pas aux traitements antidépresseurs (ADs) conventionnels, mais également par la recrudescence de pathologies, souvent à composante inflammatoire, connues pour être associées à un risque accru de comorbidités neuropsychiatriques. De plus, une large proportion de patients déprimés développe des effets secondaires fortement invalidants. Ces problèmes soulignent la nécessité d'identifier des stratégies alternatives aux traitements pharmaceutiques actuels. L'utilisation d’interventions nutritionnelles peut alors être une solution de premier choix. En effet, certains nutriments et extraits de plantes ont des propriétés bioactives et peuvent ainsi moduler de nombreux systèmes neurobiologiques, dont ceux impliqués dans la physiopathologie des troubles dépressifs, tout en réduisant les effets secondaires. Dans ce contexte, le safran représente un candidat prometteur dans la prévention et le traitement des troubles dépressifs. En effet, des études cliniques et précliniques ont déjà montré une amélioration de la symptomatologie dépressive après administration d’actifs de safran, mais les mécanismes sous-tendant ces propriétés bénéfiques sont encore largement inconnus. Mieux les comprendre est pourtant essentiel afin de valider la pertinence thérapeutique d’interventions nutritionnelles avec des extraits de safran. En outre, il est important d’identifier les personnes qui pourraient être les plus à même d’en bénéficier. Les patients présentant une faible réponse thérapeutique aux ADs classiques pourraient alors être les premiers concernés. Diverses données récentes suggèrent l’implication de processus inflammatoires non seulement dans le développement des troubles dépressifs, mais aussi dans la mauvaise réponse aux ADs. Dès lors, cibler l'inflammation apparait comme une stratégie de choix pour améliorer la réponse clinique. De manière intéressante, plusieurs études ont mis en évidence des propriétés immunomodulatrices du safran, suggérant qu’il pourrait améliorer la réponse thérapeutique chez les patients dépressifs présentant un profil inflammatoire. Dans ce contexte, l’objectif général de ce travail de thèse a donc été de préciser le rôle d’interventions nutritionnelles basées sur des apports en safran dans la prise en charge des troubles dépressifs et d’en déterminer quels en sont les mécanismes. Pour cela, nous avons dans un premier temps mis en évidence les effets bénéfiques du safran sur les comportements de type dépressif induits notamment dans des conditions modélisant différents facteurs de risque de la dépression, tels que le stress. Les résultats neurobiologiques obtenus suggèrent qu’il agirait en ciblant en particulier les systèmes monoaminergiques centraux et la voie de la kynurénine. Dans un second temps, nous avons validé une approche expérimentale innovante basée sur l’utilisation de deux modèles murins de dépression différant par leurs mécanismes physiopathologiques, notamment en ce qui concerne les processus inflammatoires et permettant ainsi d’en étudier l’implication dans le développement et le traitement des troubles dépressifs. En conclusion, ce travail de thèse a permis d’établir des preuves précliniques de l’efficacité d’un extrait de safran dans la prise en charge des troubles dépressifs et de commencer à élucider les mécanismes d’action impliqués. Il a également validé une approche expérimentale adaptée à l’étude approfondie des mécanismes sous-jacents à la dépression inflammatoire, et qui devrait, à terme, permettre de mieux caractériser les populations susceptibles de bénéficier des approches nutritionnelles, en substitution ou en complément des traitements pharmaceutiques, sur la base de leur profil clinique. Ces travaux devraient donc contribuer à améliorer la prise en charge et le traitement des troubles dépressifs.