Communication cellulaire entre neurones sensoriels et cellules endothéliales dans un contexte de régénération du tissu osseux

Abstract

L’étude du tissu osseux a permis de mettre en évidence l’importance des vaisseaux sanguins et des nerfs, notamment pour l’homéostasie et le développement osseux, mais aussi dans le cas de la réparation osseuse. Lorsque les fractures ne peuvent se réparer spontanément, les chirurgiens ont souvent recours à la greffe osseuse. Cependant, cette dernière présente des inconvénients tels que les risques de rejet, la nécessité d’un deuxième site de chirurgie et la quantité limitée d’os à disposition au niveau du site donneur. Pour tenter de pallier ces inconvénients, l’ingénierie tissulaire a permis le développement de biomatériaux servant de substituts osseux. Néanmoins, bien qu’ils imitent la structure de l’os, ces biomatériaux ne tiennent souvent pas compte des processus de vascularisation et d’innervation, ce qui conduit à une réparation osseuse incomplète. Ceci est dû en partie à la difficulté d’intégrer différents types de tissus au sein des biomatériaux, ce qui crée un écart avec le tissu osseux natif, mais aussi au manque d’études sur le rôle précis du couplage neurovasculaire dans la réparation osseuse. La compréhension des interactions entre le système vasculaire et le système nerveux dans le tissu osseux parait alors primordiale pour permettre le développement de nouveaux biomatériaux qui miment au mieux le microenvironnement osseux. Cette thèse a pour objectifs i) d’étudier la communication cellulaire entre neurones sensoriels et cellules endothéliales dans un modèle de co-culture in vitro, ii) de mettre en évidence le rôle des neurones sur les fonctions des cellules endothéliales et le mécanisme impliqué, et iii) de développer un modèle in vivo de dénervation et de défaut osseux dans le petit animal pour tester le potentiel de vascularisation et d’innervation de nouveaux biomatériaux développés au sein du laboratoire. Ce travail a permis de montrer que les neurones sensoriels jouaient un rôle dans le remodelage de la matrice extracellulaire par les cellules endothéliales, notamment par l’intermédiaire de deux neuropeptides, le « calcitonin gene-related peptide » (CGRP) et la substance P (SP). Le mécanisme d’action de ces neuropeptides semble impliquer l’« endothelial nitric oxide synthase » (eNOS) et la phosphorylation de la connexine 43 (Cx43), protéine des jonctions communicantes. Par ailleurs, un modèle de défaut osseux et de dénervation du nerf alvéolaire inférieur dans la mandibule de rat a été mis au point, et a permis l’implantation d’un biomatériau développé au sein du laboratoire. En conclusion, ces travaux ont permis d’élucider une partie des mécanismes du couplage neurovasculaire grâce à un modèle de co-culture in vitro et de développer un modèle d’étude in vivo permettant à la fois de montrer le rôle de l’innervation dans la réparation osseuse, mais aussi de tester le potentiel de réparation osseuse de nouveaux biomatériaux.