Rôle de la molécule Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA) dans le développement des lymphomes T cutanés primitifs

Abstract

Les lymphomes T cutanés primitifs (LTCP) regroupent des entités évolutives différentes, tels que le syndrome de Sézary (SS) ou les Mycosis Fongoïdes (MF), dont le point commun est une infiltration anormale de lymphocytes T CD4+ au niveau de la peau. Malgré l’augmentation de leur incidence, la compréhension de ces pathologies reste incomplète. Des études ont montré une hétérogénéité génétique et phénotypique des cellules de LTCP. En effet, les cellules de LTCP expriment des récepteurs et des molécules d’adhésion caractéristiques des différents types de lymphocytes T mémoires. Ces cellules expriment notamment l'association de molécules, Cutaneous Lymphocyte-associated Antigen (CLA) et CCR4, qui pourraient être responsables de leur adressage cutané. Des résultats préliminaires obtenus au laboratoire ont montré que, la lignée My-La issue d’un MF-transformé (MF-T) est la seule lignée exprimant le CLA et qu’elle présente la prise de greffe la plus rapide et invasive dans un modèle de xénogreffe en comparaison aux autres lignées de LTCP. CLA pourrait donc être impliquée dans l'agressivité de l'invasion cutanée et/ou la dissémination des cellules de LTCP.Environ la moitié des échantillons de patients atteints de SS (16 sur 36) contiennent plus de 50% de cellules CLA+ au sein de la population clonale tumorale circulante. Nous avons montré que le pourcentage de cellules CLA+ circulantes est inversement corrélé à la survie globale. Malgré un meilleur pronostic, les patients avec une expression élevée de CLA décèdent en moyenne 13 ans après le diagnostic. Dans un modèle expérimental in vitro, l'inhibition du CLA à l'aide d'un anticorps monoclonal (mAb HECA-452) diminue significativement la migration trans-endothéliale et la survie cellulaire des cellules de LTCP issues de SS et de la lignée My-La. La diminution de l'expression du CLA induite par un knock-down de son enzyme de maturation, ST3Gal-4, altère également la migration, la prolifération et la survie des cellules LTCP.Nous avons pu confirmer in vivo dans un modèle de xénogreffe intra-hépatique de cellules de la lignée My-La que le traitement par mAb anti-CLA diminue leur tumorigénicité ainsi que leur dissémination dans différents tissus par rapport aux cellules traitées avec l’isotype contrôle.La démonstration, in vitro et in vivo, de l’implication de CLA dans la migration et la survie des cellules de LTCP permet d’envisager son utilisation ou celle de son enzyme de maturation, ST3Gal-4, en thérapie ciblée pour les formes avancées des LTCP.