Implication du canal TRPV4 dans l’activité électrique cardiaque

Abstract

Le canal TRPV4 est un canal perméable au calcium (PCa/PNa ~10). Son expression a été rapportée dans les myocytes ventriculaires et plusieurs études montrent son implication dans plusieurs pathologies cardiaques. Dans le cadre de ce projet de recherche, nous avons étudié l'implication du canal TRPV4 dans l'activité électrique ventriculaire. Des myocytes ventriculaires gauches de souris trpv4+/+ et trpv4-/- ont été isolés. L'expression membranaire de TRPV4 et sa colocalisation avec des canaux calciques de type L (Cav1.2) ont été confirmées à l'aide d'expériences de biotinylation par Western blot, d'immunoprécipitation et d'immunocoloration. Ensuite, les électrocardiogrammes (ECG) et lesenregistrements de patch-clamp ont montré un raccourcissement du QTc et des potentiels d'action (AP) chez les souris trpv4-/- par rapport aux souris trpv4+/+. L'activateur TRPV4 GSK1016790A a généré une augmentation transitoire et dose-dépendante de la durée de PA à 90 % de la repolarisation (APD90) dans les myocytes trpv4+/+ mais pas dans les myocytes trpv4-/- où lorsqu’il est combiné avec l’inhibiteur TRPV4GSK2193874 (100 nM). Par ailleurs, le GSK1016790A a augmenté l'amplitude des transitoires calciques (CaT) dans les myocytes trpv4+/+ mais pas dans les myocytes trpv4-/-, suggérant que TRPV4 transporte un courant calcique entrant. Inversement, l’application du GSK2193874 seul (100 nM) nous a permis de mettre en évidence une réduction du PA des myocytes de souris trpv4+/+ mais pas des souris trpv4-/-, suggérant également que TRPV4 prolonge la durée des PA en condition basale. Enfin, l'introduction des paramètres TRPV4 dans un modèle mathématique, a prédit le développement d'un courant TRPV4 entrant pendant la phase de repolarisation qui, in fine, augmente la durée de PA et l'amplitude de CaT, conformément à ce qui a été trouvé expérimentalement. Cette étude montre pour la première fois que TRPV4 module les durées des PA et des QTc. De ce fait, il serait très intéressant d'évaluer le potentiel pro-arythmogène du canal TRPV4 dans un contexte d’arythmies ventriculaires induites par le QT long.