Régulation de la voie de signalisation Hippo/YAP/TAZ dans la carcinogenèse gastrique induite par Helicobacter pylori et les propriétés tumorigéniques et invasives des cellules souches cancéreuses

Abstract

L’infection par la bactérie Helicobacter pylori touche la moitié de la population mondiale et est la principale cause à l’origine des adénocarcinomes gastriques, faisant du cancer de l’estomac la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. Des études précédentes ont montré que H. pylori, via son oncoprotéine CagA, est capable d’induire une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) conduisant à l’émergence de cellules possédant des propriétés de cellules souches cancéreuses (CSCs). Les CSCs représentent une population rare de cellules au sein des tumeurs, exprimant le marqueur de CSCs CD44+. Elles sont à l’origine de l’initiation tumorale, de la persistance et de la propagation des cellules cancéreuses au sein de l’organisme. Récemment, le laboratoire a mis en évidence une sous-population de CSCs gastriques dotées de propriétés invasives et exprimant le variant CD44v3. La voie de signalisation Hippo, impliquée dans l’organogenèse, le maintien de l’homéostasie tissulaire et a été impliquée dans le contrôle des propriétés des cellules souches saines et cancéreuses dans certains organes. Elle s’articule autour de kinases, MST1/2 et LATS1/2, responsables de la répression des oncogènes YAP et TAZ. Lorsque cette voie est inactive, l’activité transcriptionnelle du complexe YAP/TAZ-TEAD conduit à l’expression de programmes transcriptionnels impliqués dans la survie et la croissance cellulaire. Les objectifs de ces travaux ont été de déterminer le rôle des éléments de la voie de signalisation Hippo dans 1) l’émergence des CSCs induites par l’infection à H. pylori et 2) les propriétés tumorigéniques et invasives des CSCs gastriques. Des expériences de co-culture avec H. pylori réalisées in vitro ainsi que d’immunomarquages de muqueuse gastrique de patients infectés ou non, ont permis de démontrer que l’infection par H. pylori induit une dérégulation de la voie Hippo et l’augmentation d’expression et d’activation des oncogènes YAP et TAZ in vitro et in vivo. L’étude des conséquences fonctionnelles du ciblage de la voie de signalisation LATS2/YAP/TAZ a mis en évidence que l’activation de YAP et TAZ par H. pylori, participe à l’induction de l’EMT à la transformation de la muqueuse gastrique lors de la métaplasie intestinale et à l’émergence des CSCs gastriques. H. pylori est également responsable de l’activation de la boucle de rétrocontrôle négatif qui s’opère entre YAP et LATS2, conduisant LATS2 à atténuer la carcinogenèse gastrique. L’étude du ciblage de TAZ par interférence à ARN, a permis de montrer son implication dans la formation de tumorsphères, l’invasion et l’expression du marqueur de CSCs invasives CD44v3. Ainsi, l’activation de TAZ confère aux cellules des propriétés de CSCs invasives en réponse à l’infection par H. pylori. L’étude de l’expression de TAZ dans les tissus gastriques de patients a permis de mettre en évidence une plus forte expression de TAZ dans les tissus tumoraux qui serait associée à l’expression du marqueur de CSCs invasives CD44v3 et à l’agressivité des tumeurs. Pour conclure, ces travaux de thèse démontrent l’implication de la voie de signalisation Hippo/YAP/TAZ dans la carcinogenèse gastrique induite par H. pylori. Ces travaux ont permis pour la première fois d’identifier la protéine TAZ comme étant un acteur majeur de contrôle des propriétés tumorigéniques et invasives des CSCs gastriques. Ces résultats nous ont également permis de mettre en évidence l’existence d’une sous-population de CSCs fortement agressive exprimant CD44v3 et TAZ.