Etude de la voie de la kynurénine dans la symptomatologie du sujet obèse

Abstract

La réaction inflammatoire est un phénomène bénéfique qui permet à l’organisme de lutter contre les agressions. Celle-ci s’accompagne de modifications locales et systémiques, ainsi que de modifications comportementales regroupées sous le terme de « comportement de maladie ». Néanmoins, l’expression prolongée de ce comportement dans certaines conditions inflammatoires peut aboutir au développement de symptômes neuropsychiatriques, notamment dépressifs. Le développement de ces symptômes pourrait reposer sur les effets néfastes de l’inflammation sur le métabolisme et l’activité des neurotransmetteurs. L’induction de l'enzyme indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) par les facteurs inflammatoires s’accompagne de la dégradation du TRP dans la voie de la kynurénine et par conséquent d’une diminution de sa disponibilité pour la synthèse de sérotonine. En outre, l’activation de la voie de la kynurénine en condition inflammatoire conduit également à la production de métabolites neuroactifs, capables de moduler l’activité du système glutamatergique. Bien que ces mécanismes aient été particulièrement étudiés dans le cadre d’une activation exogène et soutenue du système immunitaire, comme par exemple au cours d’une immunothérapie par IFN-α, ils restent peu investigués dans des conditions d’inflammation endogène chronique à bas bruit. En raison de la production modérée, mais soutenue, de facteurs inflammatoires par le tissu adipeux, l’obésité représente l’une de ces conditions. En outre, les personnes obèses présentent une prévalence accrue de troubles neuropsychiatriques comparativement à la population générale. Nous avons émis l'hypothèse que l’inflammation systémique liée à l'adiposité contribuerait au développement de comorbidités neuropsychiatriques chez le sujet obèse, notamment au travers de l’activation de la voie de la kynurénine. L’objectif principal de cette thèse a été d’évaluer les relations entre l’inflammation systémique et la symptomatologie dépressive dans un échantillon de sujets obèses. Nous nous sommes en particulier intéressés au rôle d'IDO et de la voie de la kynurénine comme mécanisme potentiel sous-tendant ces relations. Les résultats indiquent que l'obésité est caractérisée par une prévalence accrue de symptômes neuropsychiatriques interdépendants, dont les symptômes dépressifs, anxieux, cognitifs et la fatigue, ainsi que par un état inflammatoire chronique de bas niveau qui augmente graduellement avec le degré d'adiposité. L’existence d’une relation linéaire entre les degrés d'adiposité, l'inflammation systémique et l'intensité des altérations neuropsychiatriques a également été mise en évidence. Par ailleurs, nos résultats démontrent que cette relation n’est pas modulée par les caractéristiques métaboliques de l’individu, mais par l’inflammation systémique qui représente le principal médiateur de cette association. Enfin, les résultats de cette thèse indiquent des relations significatives entre l’inflammation systémique, l’activité d’IDO et les symptômes dépressifs chez les sujets obèses. Par ailleurs, ces résultats montrent que l’activité d’IDO est plus spécifiquement associée à l’activation de la branche neurotoxique de la voie de la kynurénine, elle-même associée à la symptomatologie dépressive des individus obèses.Ce travail permet ainsi une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la survenue des comorbidités neuropsychiatriques associées à l’obésité et plus largement aux conditions/pathologies à composante inflammatoire. Il pourrait ainsi contribuer au développement de stratégies préventives et/ou thérapeutiques innovantes ciblant les mécanismes qui sous-tendent ces comorbidités et compromettent la prise en charge de ces pathologies.