Rôle de la protéine C3 du système du complément dans les déficits mnésiques précoces sur un modèle expérimental de sclérose en plaques

Abstract

Les troubles de la mémoire sont une des symptômes invalidants de la sclérose en plaques (SEP) qui peuvent être présents dès les premiers stades de la maladie. Les travaux précédents réalisés au sein du laboratoire ont identifié des altérations synaptiques et dendritiques au sein du gyrus denté de l’hippocampe en association avec une forte activation microgliale qui pourraient être le substrat des déficits mnésiques. Néanmoins, la voie moléculaire conduisant à une telle neurodégénérescence hippocampique reste à éclaircir.Dans cette étude, nous avons d'abord testé l'expression des gènes impliqués dans les interactions microglie-neurone au sein du gyrus denté de souris au stade précoce d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). Nous avons trouvé une surexpression sélective des gènes impliqués dans la voie du complément. Comparativement à des souris contrôles, le composé central du complément, C3, présentait la plus forte augmentation de son transcrit dans l’EAE par un facteur supérieur à 10, ce qui a été confirmé par la quantification de la protéine C3. Il n'y avait pas d'augmentation des composants en aval de C3 et notamment pas de modification de la voie terminale C5. Une approche en hybridation in situ couplée à de l’immunofluorescence a montré que le C3 était principalement produit par les cellules microgliales activées.Par la suite, nous avons utilisé deux approches différentes pour inhiber le composant C3 du complément. L'inhibition pharmacologique de C3 par l'administration quotidienne d'acide rosmarinique (RMA) chez des souris EAE était suffisante pour prévenir la perte dendritique des neurones granulaires, la phagocytose microgliale des synapses et aussi les altérations mnésiques alors qu’une forte activation de la microglie était toujours présente. De même, les dendrites granulaires et les épines étaient protégées lorsque l'EAE était induite chez des souris déficientes en C3 (C3KO), ce qui se traduisait par des performances mnésiques préservées.Au total, ces travaux de thèse mettent en évidence le rôle central de la protéine C3 dans la neurodégénérescence précoce au sein de l'hippocampe et la détérioration de la mémoire. Ces résultats ouvrent la voie vers de nouvelles stratégies neuroprotectrices dans la SEP pour prévenir les troubles cognitifs via des inhibiteurs microgliaux comme le RMA.