Activité hippocampique associée aux stimuli sociaux chez la souris Shank3 modèle des Troubles du Spectre Autistique.

Abstract

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) forment un ensemble répandu de désordres neurodéveloppementaux qui touche environ 1% de la population. Les symptômes principaux présentés par les patients sont des déficits moyens à sévères de l’interaction sociale, des centres d’intérêt limités, des comportements stéréotypés et répétitifs, parfois accompagnés de déficiences intellectuelles et/ou cognitives. Des progrès récents en génétique humaine ont permis d’identifier de nombreux gènes de susceptibilité ; dont un grand nombre joue un rôle au sein des synapses. La délétion et des mutations de novo du gène SHANK3 ont été associées à des formes sévères de TSA chez l’homme. Cependant, les conséquences fonctionnelles de ces mutations sur les perturbations comportementales restent largement inexpliquées. Les souris porteuses d’une délétion de l’exon 21 de SHANK3 (Shank3(ΔC/ΔC)) présentent des déficits de comportement social ainsi que des altérations neurophysiologiques telles que des anomalies synaptiques. Ces phénomènes ont lieu en particulier dans l’hippocampe, siège d’une neuroplasticité intense durant le développement, et pendant les phases d’apprentissage et de mémorisation. De manière intéressante, la vulnérabilité de l’hippocampe a été mise en lumière comme facteur clé dans les TSA. De plus, il semble que cette structure joue un rôle dans la mémoire sociale. Pourtant, le lien fonctionnel entre les altérations de la structure des synapses et les déficits de comportement social dans les TSA reste à élucider. En particulier, la possibilité que l’hippocampe, plus connu pour son rôle dans la navigation spatiale (i.e. l’activité des « cellules de lieu » qui créent des cartes spatiales) et la mémoire épisodique, traite également des informations sociales n’est pas parfaitement tranchée. Nous avons par conséquent examiné (i) si et comment les cellules de lieu de l’hippocampe de souris sauvages peuvent répondre à des stimuli sociaux durant différences expériences d’interaction avec des congénères, et (ii) dans quelle mesure l’activité des cellules de lieu est altérée dans les souris Shank3(ΔC/ΔC). Nos données démontrent que l’activité des cellules de lieu de souris sauvages peut être significativement modulée par la présence de congénères dans un environnement proche. En particulier, des cellules de lieu présentent un remapping global quand la souris est exposée à un nouvel animal présenté dans une partie fixe de l’environnement. Ce phénomène est présent à la fois chez les souris sauvages et Shank3(ΔC/ΔC). Cependant, certains processus observés sont significativement modifiées chez les souris dépourvues de protéine Shank3. Ces données montrent que l’hippocampe peut jouer un rôle dans la représentation des expériences vécues en associant des informations spatiales, contextuelles, et sociales. D’autre part, ces processus peuvent être au moins en partie altérés dans notre modèle de TSA et pourraient illustrer une forme d’inflexibilité cognitive. La délétion du gène SHANK3 a également provoqué des changements significatifs de l’activité de réseau et dans l'équilibre entre excitation et inhibition ainsi qu’une perturbation de comportements fondamentaux tels que le sommeil. Ceci suggère l'importance de ses rôles physiologiques dans les phénotypes associés aux TSA.