Pathogénicité des lymphocytes T CD4 dérivés de l'intestin dans la sclérose en plaques

Abstract

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire neurodégénérative auto-immune chronique du système nerveux central (SNC). Il n’existe pas de traitement efficace pour les formes les plus invalidantes de la SEP (formes progressives). Les études sur les modèles murins ainsi que sur les échantillons de patients ont établi que les lymphocytes T CD4 (LT CD4) sont une composante immunitaire centrale de la pathogenèse de la SEP. Chez la souris, les altérations de la composition du microbiote intestinal modifient la susceptibilité à la maladie en altérant les propriétés des LT CD4 intestinaux mais également de ceux localisés dans le SNC. Les études réalisées dans des modèles murins de pathologies autoimmunes ayant montré que les lymphocytes intestinaux pouvaient migrer dans les organes cibles et participer à la pathogénèse de ces maladies, nous nous sommes intéressés aux LT CD4 intestinaux et à leur éventuelle pathogénicité chez les patients atteints de SEP. L’obtention d’échantillons de tissus intestinaux chez les patients étant éthiquement difficile, nous avons étudié les caractéristiques des lymphocytes intestinaux à partir de prélèvements sanguins en les identifiant par leur expression de l’intégrine b7. Nous avons étudié les LT CD4 exprimant l’intégrine b7 (LT CD4 intb7+) chez les sujets sains. Nous avons observé que les LT CD4 intb7+ ont un profil plus inflammatoire comparés aux LT CD4 intb7-. Nous avons également pu mettre en évidence que les LT CD4 folliculaires (TFh) dérivant de l’intestin (TFh intb7+), induisent une bien plus faible sécrétion d’immunoglobulines G et A, et différenciation des LB naïfs en plasmocytes comparés aux TFh intb7-. Cette différence d’efficacité n'est pas due à une différence de sécrétion d’IL-21 ni à une différence d’expression des molécules de costimulations. Chez les patients SEP, nous avons observé que les TFh intb7+ des patients SPMS mais non RRMS ont une capacité à aider les LB comparable à celle des TFh intb7- des donneurs sains. Ce résultat suggère que les TFh dérivés de l'intestin pourraient participer à la formation et/ou au maintien des centres germinatifs ectopiques, retrouvés dans les méninges de 40% des patients SPMS et dont la présence corrèle avec la gravité de la maladie. Les études menées in vitro ainsi que dans les modèles murins ont montré que les lymphocytes franchissent la barrière hémato-encéphalique (BHE) grâce à l’interaction des intégrines a4b1 et aLb2 avec leurs ligands respectifs VCAM-1 et ICAM-1 exprimés par les cellules endothéliales. Nous avons observé que les LT CD4 intb7+ expriment l’intégrine aLb2 mais aussi de faibles niveaux d’intégrine a4b1. In vitro, nous avons déterminé que les LT CD4 intb7+ incluant les TFh sont capables de migrer à travers une monocouche de cellules endothéliales de la BHE de manière dépendante de l’interaction aLb2/ICAM-1 et a4b1/VCAM-1. Parmi les sous populations de LT CD4, nous avons déterminé que ce sont les lymphocytes Th1/17, particulièrement ceux exprimant l'intégrine b7, qui migrent le plus efficacement. Ces données sont en accord avec la détection de LT CD4 exprimant des marqueurs d'adressage intestinal dans le SNC de patients notamment SEP et soutiennent un rôle pathogénique des LT CD4 dérivés de l'intestin dans la SEP. Nous nous sommes également intéressés à l'impact sur les LT CD4 intb7+ du Natalizumab, traitement qui bloque la migration des lymphocytes dans le SNC en empêchant l’interaction entre l'intégrine a4b1 et VCAM-1. Nous avons observé une réduction de l'expression des molécules impliquées dans la migration à travers la BHE ainsi qu'une augmentation des propriétés inflammatoires des LT CD4 intb7+ chez les patients sous Natalizumab suggérant que les LT CD4 intb7+ pourraient être pathogéniques à l’arrêt du traitement.En résumé, ces résultats apportent de nouvelles connaissances sur les LT CD4 intestinaux particulièrement les TFh chez les sujets sains et supportent un rôle pathogénique de ces cellules dans la SEP.