Recherche et caractérisation de nouveaux gènes impliqués dans l’albinisme

Abstract

L’albinisme est une affection de la pigmentation caractérisée par l’association d’anomalies oculaires à divers degrés d’hypopigmentation cutanéo-phanérienne et parfois des atteintes systémiques dans les formes syndromiques que sont les syndromes d’Hermansky-Pudlak (HPS) et le syndrome de Chediak-Higashi. Avant ce travail, 19 gènes étaient connus comme impliqués dans des formes isolées ou syndromiques d’albinisme, dont la plupart sont autosomiques récessives à l’exception de l’albinisme oculaire lié à l’X. Après étude complète de ces 19 gènes, environ 25% à 30% des patients restent sans diagnostic moléculaire. Afin de rechercher de nouveaux gènes, nous avons développé et testé un panel de 129 gènes candidats chez 230 patients non résolus sur le plan moléculaire. Ceci a permis de mettre en évidence des variants délétères dans deux nouveaux gènes. Nous rapportons d’une part deux patientes porteuses de variants perte de fonction dans le gène BLOC1S5, une délétion intragénique homozygote emportant les exons 3 et 4 et une délétion homozygote d’une paire de base (pb) de l’exon 4. BLOC1S5 code une des sous-unités du complexe BLOC-1 qui en compte huit et dont 3 sont déjà associées à des formes d’HPS (7, 8, 9). Ces patientes présentent un phénotype d’albinisme modéré et un défaut d’agrégation plaquettaire par déficit en granules denses. Les plaquettes de la patiente 1 présentent une absence de BLOC-1 montrant que la délétion entraine une dysfonction de BLOC1S5 gênant l’assemblage du complexe. Tandis que l’expression du transcrit humain sauvage de BLOC1S5, dans des mélanocytes murins avec KO de BLOC1S5, non pigmentés, restaure la pigmentation, l’assemblage de BLOC-1 et le trafic de cargo, l’expression du transcrit avec la délétion de la 1ere patiente ne le permet pas. Nous avons ainsi démontré que la perte de fonction de BLOC1S5 est responsable d’une nouvelle forme d’HPS, HPS-11. Le deuxième gène, DCT ou TYRP2 est suspecté de longue date du fait de sa collaboration à la synthèse de la mélanine avec TYR et TYRP1, gènes connus d’albinisme (OCA1 et 3, respectivement). Nous décrivons 2 patientes présentant un albinisme cutané modéré avec atteinte ophtalmologique caractéristique et porteuses de variants de DCT. Une patiente est homozygote pour un variant faux sens de l’exon 1 et l’autre hétérozygote composite pour un variant faux sens de l’exon 1 et une délétion de 14pb de l’exon 9. Les deux variants faux-sens sont situés dans des cystéines très conservées et ont été induits chez la souris par CrispR-Cas9, reproduisant l’hypopigmentation modérée et l’atteinte oculaire. Un modèle poisson zèbre a aussi été produit avec atteinte similaire. Nous concluons donc que DCT est impliqué dans une nouvelle forme d’albinisme oculo-cutané, OCA8. Enfin nous rapportons également le phénotype détaillé de trois patients porteurs de nouveaux variants dans BLOC1S3, associé à l’HPS-8, une des formes les plus rares d’albinisme syndromique. Avant ce travail seulement 2 familles et deux variants étaient décrits dans la littérature. La description détaillée du phénotype de ces patients est une aide aux praticiens dans l’accompagnement diagnostique et pronostique des patients ainsi que pour le conseil génétique. Nous avons donc rapporté deux nouveaux gènes d’albinisme, pour une forme oculocutanée et pour une forme syndromique (HPS), toutes deux apparemment modérées et décrivons de nouveaux variants pour une forme connue mais néanmoins rare d’albinisme syndromique.