Impact comportemental et épigénétique à long terme d’une exposition chronique au stress en milieu de vie chez la souris et effet d’un traitement d’iHDAC

Abstract

Le stress chronique est un phénomène universel qui concerne toutes les strates de la société, quels que soient l’âge, le sexe, le milieu social, les origines culturelles et géographiques. Néanmoins la vulnérabilité est variable selon l’âge d’exposition. Il est aujourd’hui avéré qu’une exposition chronique à un stress ou bien une exposition à un stress aigu intense chez l’enfant, voire même pendant la période périnatale, peut avoir des conséquences dramatiques sur le développement cérébral et peut engendrer un certain nombre de pathologies neuropsychiatriques plus tard au cours de la vie. Néanmoins, une plus forte résistance et une capacité de résilience apparaît à l’âge adulte se caractérisant notamment par une adaptabilité et la possibilité de retourner rapidement à un état initial après une exposition au stress. Toutefois, des travaux récents suggèrent qu’une seconde phase de vulnérabilité apparait en milieu de vie, période charnière durant laquelle certaines structures du système limbique commencent peu à peu à décliner. L’objectif de cette thèse a été ainsi dans un premier temps de mieux caractériser la nature des perturbations somatiques à court terme et des déficits comportementaux à long terme qui apparaissent suite à un stress chronique durant cette période charnière au cours de laquelle s’installe une vulnérabilité accrue aux stress. Pour répondre à cette première problématique, le modèle de stress chronique léger et imprédictible mis au point chez la souris a été utilisé. Les impacts à court terme ont été déterminés en analysant les troubles somatiques et endocriniens, puis ceux à long-terme (chez le sujet âgé), ont été déterminés en analysant les troubles comportementaux anxieux, dépressifs et cognitifs, caractéristiques du syndrome de stress. D’autre part, il s’agissait d’identifier les réorganisations épigénétiques associés au vieillissement et au stress chronique ayant eu lieu en milieu de vie. Nous nous sommes concentrés sur les perturbations de la marque permissive H3K9ac et la marque répressive H3K27me3 en fonction du vieillissement et du stress chronique à long terme. Enfin, une approche pharmacologique a été utilisée pour évaluer l’impact d’un traitement ciblant ces mécanismes épigénétiques sur les déficits comportementaux. Un traitement chronique de 3 semaines à base de butyrate de sodium (NaB) qui est un iHDAC, a été administré aux animaux après la phase de stress chronique, puis les évaluations comportementales ont été réalisé à long terme, chez les sujets âgés.