Stratégie de prévention de la maladie d'Alzheimer : Étude du rôle de la vitamine A

Abstract

La vitamine A (VA), ou rétinol, est une molécule essentielle au maintien des processus neurobiologiques de la mémoire tout au long de la vie. Dans le cerveau, le rétinol est métabolisé en acide rétinoïque (AR), le métabolite actif de la VA, qui se lie alors à ses récepteurs, membres de la superfamille des récepteurs nucléaires, et le complexe ainsi formé active la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans la mémoire.Des données obtenues chez l’Homme et l’animal plaident en faveur d’un affaissement de la voie de signalisation de l’AR survenant au cours du vieillissement, associé à des perturbations mnésiques. Par ailleurs, la diminution de l’activité de la signalisation de l’ar a également été associé à l’accumulation dans le cerveau de peptides amyloïdes-β (Aβ). Or, l’accumulation de ces peptides et l’hyperphosphorylation anormale de la protéine tau sont les deux lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer (MA). La MA associe des troubles cognitifs importants, de mémoire principalement, conduisant inexorablement à la perte d’autonomie des malades. Son étiologie est encore mal connue, mais son facteur de risque majeur est l’âge avancé. Ainsi, nous avons formulé l’hypothèse qu'une diminution de l’activité de la signalisation de l’AR dans le cerveau au cours du vieillissement favorise le développement des lésions caractéristiques de la MA, et contribue au développement de la maladie.L’objectif de cette thèse était d’évaluer si une supplémentation nutritionnelle en VA au cours du vieillissement, en maintenant une activité optimale de sa signalisation cérébrale, pouvait prévenir la mise en place des lésions caractéristiques de la MA chez deux modèles complémentaires. Le premier modèle murin (injection intra-cérébro-ventriculaire aiguë de peptides amyloïdes) développe une neurotoxicité induite par le peptide Aβ25-35 et est mis en œuvre rapidement (semaines). Le second modèle est la souris 3xTg-AD, qui exprime les transgènes responsables du développement progressif de la neuropathologie de type Alzheimer au cours du vieillissement (mois).Chez les deux modèles, la supplémentation en VA a permis de préserver la mémoire spatiale à court-terme dépendante de l’hippocampe. Chez le modèle Aβ25-35, les mécanismes sous-jacents n’ont pas pu être déterminés de façon univoque. Cependant, ils impliquent une augmentation de la production d’AR dans l’hippocampe par la supplémentation. Chez le modèle de souris 3xTg-AD, l’effet protecteur de la VA s'accompagne d’une diminution de la production de peptides Aβ dans l’hippocampe, ainsi que de la diminution de la phosphorylation de tau chez les mâles uniquement. Chez les femelles, l’apport de VA n’a pas eu de conséquence sur la phosphorylation de tau, mais a accentué leur production de peptides Aβ, qui était déjà initialement plus prononcée que chez les mâles. Cependant, l’expression hippocampique des récepteurs de l’AR, qui témoignent de l’activité de sa voie de signalisation, variait négativement avec la quantité de peptides Aβ chez les deux sexes, mais de façon plus marquée chez les mâles. Ainsi, la baisse d’activité de la signalisation de l’AR serait aussi néfaste pour les femelles que les mâles. Toutefois, le régime enrichi en VA s’est avéré inefficace pour prévenir les lésions caractéristiques de la MA, voire délétère chez les femelles.Ainsi, nos travaux renforcent l’idée que le maintien d’un bon statut en VA, par voie nutritionnelle, au cours du vieillissement, est une stratégie de prévention de la MA à considérer chez les hommes. Cependant, pour les femmes, une autre stratégie plus efficace que l’intervention nutritionnelle devrait être envisagée.Enfin, ces résultats confirment l’intérêt de poursuivre les liens entre vitamine A et MA soulignent la nécessité d’encourager l’étude des effets du sexe dans les investigations précliniques portant sur la MA, sachant de plus que cette maladie affecte plus de femmes que d’hommes.