La déficience en Adénylosuccinate Lyase - de la déficience métabolique aux défauts musculaires en utilisant le Caenorhabditis elegans comme modèle animal

Abstract

La voie de biosynthèse des purines est un réseau métabolique conservé de procaryotes à l'Homme, assurant l'homéostasie de l'ATP et du GTP. Les purines peuvent être synthétisées de novo, réutilisées ou produites par interconversion de métabolites existants à l'aide de la voie dite de recyclage. De plus, les intermédiaires peuvent agir en tant que métabolites signals régulant l'expression génique. Cette voie est bien caractérisée chez des micro-organismes tels la levure ou la bactérie, mais peu de choses sont connues chez les métazoaires. Différentes maladies sont associées à des déficiences enzymatiques de la voie de biosynthèse des purines conduisant à des anomalies neuro-musculaires, des comportements du spectre autistique et à un retard psychomoteur chez l'Homme. Nous nous sommes particulièrement intéressés à la déficience en Adénylosuccinate Lyase (ADSL), une enzyme impliquée dans la voie de novo et dans la voie de recyclage des purines, responsable des symptômes neuronaux et musculaires chez les patients.Pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à cette déficience, nous avons établi C. elegans comme organisme modèle métazoaire pour étudier la voie de la biosynthèse des purines, et en particulier le déficit en ADSL. Dans notre étude, par alignement de séquence, profil HPLC et complémentation fonctionnelle chez la levure, nous avons montré que la voie de novo et la voie de recyclage sont fonctionnellement conservées chez C. elegans. Grâce à notre étude, nous sommes en mesure d’attribuer des phénotypes développementaux et tissus spécifiques à des étapes séparables du métabolisme des purines dans un organisme modèle métazoaire. Notre analyse montre que l'activité ADSL dans la voie de recyclage joue un rôle crucial pour le maintien de la lignée germinale, pour l'intégrité musculaire et pendant le développement post-embryonnaire.