Les voies de signalisation calciques impliquées dans la réponse à l’étirement dans les artères intrapulmonaires. Modifications dans l’hypertension pulmonaire

Abstract

L’hypertension pulmonaire (HTP) est la principale pathologie de la circulation pulmonaire. Elle secaractérise par une augmentation maintenue de la pression dans les artères intrapulmonaires (AIP) (> à 25mmHg au repos). Cette pression exerce des forces d’étirement au niveau des cellules musculaires lisses desartères intrapulmonaires (CML d’AIP). Au niveau des CML, des canaux mécanosensibles appelés des SAC(« stretch-activated channels ») permettent de transformer un stimulus mécanique d’étirement en uneréponse biologique de contraction : c’est le tonus myogénique. Le Ca2+ est un second messager cellulairequi peut être aussi bien mobilisé depuis le milieu extracellulaire que depuis les réserves calciquesintracellulaires. Une augmentation de sa concentration cytoplasmique induit la contraction des CML. Grâceà des techniques de patch-clamp, de microspectrofluorimétrie, d’immunomarquages et à une approchepharmacologique, nous avons mis en évidence les voies de signalisations calciques qui sont mises en placeà la suite d’un étirement des CML d’AIP. Les expériences ont été réalisées à la fois chez des rats normaux etsur deux modèles de rats présentant une HTP (rats hypoxique chroniques et rats monocrotalines). Lesrésultats montrent que chez les rats normaux un étirement induit un influx de Ca2+ par les SAC. Cet influxcalcique est amplifié par (1) une hyperpolarisation de la membrane plasmique via l’activation de canauxBKCa, (2) une sortie de Ca2+ par les récepteurs à la ryanodine de type 1 (RyR1) du réticulum sarcoplasmique(RS) sous-membranaire. Afin de rétablir l’homéostasie calcique, les mitochondries tamponnent le Ca2+cytosolique. Chez les rats souffrant d’HTP, l’influx de Ca2+ par les SAC et l’amplification calcique par les RyRsont plus importants. Cette amplification est due à une réorganisation des réserves calciquesintracellulaires, notamment chez les rats monocrotalines. De plus, une association fonctionnelle entre lesréserves calciques du RS et les cavéoles conduit à des réponses calciques plus importantes après unétirement chez les rats HTP. Enfin, nous avons mis en évidence la présence de canaux mécanosensiblesPiezo1 dans les AIP de rats. En conclusion, l’organisation spatiale des partenaires calciques au sein des CMLd’AIP est importante pour la signalisation cellulaire et joue un rôle majeur dans l’HTP.