Biogenese de l’ATP synthase mitochondriale et des dysfonctions générant des maladies

Abstract

La F1FO-ATP synthase mitochondriale produit la majorité de l’énergie cellulaire chezles eucaryotes aérobes sous forme d’ATP par le processus des oxydations phosphorylantes.Chez la plupart des espèces, cette enzyme possède une origine génétique double, nucléaire etmitochondriale. Dans la première partie de ce travail, je décris la construction de modèles delevure de mutations du gène mitochondrial ATP6 de l’ATP synthase découvertes chez despatients atteints de maladies neurologiques (9185T>C and 9191T>C) ou dans des tumeurs(8716A>G, 8914C>A, 8932C>T, 8953A>G and 9131T>C). Le gène ATP6 code une sousunitéessentielle (a/6) du domaine FO de l’ATP synthase. J’ai trouvé que la mutation 9185T>Cn’affecte pas l’assemblage de l’ATP synthase, mais conduit à une diminution de la vitesse desynthèse d’ATP d’environ 30%. La mutation 9191T>C empêche presque entièrementl’incorporation de la sous-unité a/6 dans l’ATP synthase. Les cinq mutations identifiées dansles tumeurs ont un effet modeste à nul, indiquant que ces mutations ne favorisent pas latumorigenèse en affectant le processus énergétique mitochondrial, comme évoquéprécédemment. J’ai ensuite étudié la régulation de la synthèse des sous-unités a/6 et 9 dans lesmitochondries de levures. La sous-unité 9 est présente sous la forme d’un anneau de 10 copiesqui interagit avec la sous-unité 6. Durant la catalyse, la rotation de cet anneau provoque deschangements conformationnels favorisant la synthèse d’ATP dans le secteur F1 de l’ATPsynthase. Je montre que la synthèse de ces protéines est couplée à leur assemblage, demanière à ce qu’elles soient produites dans une stoechiométrie adéquate et pour éviterl’accumulation d’intermédiaires d’ATP synthase potentiellement délétères