Le rôle de la protéine adénovirale de capside VI dans la modulation du cycle cellulaire

Abstract

Les Adénovirus humains sont des virus non enveloppés se répliquant dans le noyau des cellules hôtes.Durant l’infection et après leur entrée par endocytose, les Adénovirus sont transportés au noyau pourinitier l’expression du génome viral. Dans l’endosome, les capsides virales subissent un désassemblagepartiel et libèrent le facteur viral lytique, la protéine VI (pVI). Au niveau de la membrane de l’endosome,cette protéine va alors induire sa rupture permettant ainsi le relargage des virions au sein du cytoplasmegrâce à son hélice amphipatique N-terminale. Par la suite, pVI est transportée vers des structuresnucléaires appelées PML nuclear bodies (PML-NB), associée une ubiquitine ligase cytoplasmique, laNedd4.2. Les PML-NB sont des complexes nucléaires multi-protéiques qui ont des propriétésantivirales. Celles-ci impliquent le recrutement de facteurs de transcription répressifs comme parexemple la protéine anti apoptotique Daxx ou encore le suppresseur de tumeur p53, impliqué dans larégulation du cycle cellulaire. Il a été montré que la protéine pVI en complexe avec Nedd4.2 induit larelocalisation de Daxx des PML-NB dans le cytoplasme, ce qui permet une expression efficace dugénome viral. Ainsi, l’inhibition fonctionnelle de Daxx par pVI suggère que cette protéine virale puisseaussi être impliquée dans la restriction de p53.Dans cette étude, nous avons montré que le nombre des modifications post-traductionnelles (PTM) dep53 augmentent en présence de pVI dans la cellule. De plus, les données obtenues montrent quel’expression de pVI affecte la transcription dépendante de p53 et que l’interaction avec Nedd4.2 n’estpas nécessaire pour inhiber les fonctions de p53. Pour étudier l’implication de pVI dans la modulationdu cycle cellulaire, nous avons créé une lignée cellulaire humaine exprimant cette protéine virale defaçon stable. La caractérisation de cette lignée a permis de mettre en évidence une prolifération cellulaireaccrue. Nos observations ont aussi montré une perte importante des PML-NB et une réduction desprotéines clés du cycle cellulaire p53 et pRb, un autre suppresseur de tumeur. Par des techniques demicro-injection et l’utilisation de l’inhibiteur MG132, nous avons observé que ces deux facteurscellulaires sont ciblés vers le protéasome et dégradés lors de la surexpression de pVI. L’étude desfonctions de cette protéine virale laisse penser que la protéine pVI présente un potentiel oncogéniquecar en effet, sa surexpression induit la dérégulation de l’homéostasie cellulaire et l’inhibition desuppresseurs de tumeur, comme p53 et pRb.