Le génome remanié comme oncogène des sarcomes pléomorphes ?

Abstract

Les sarcomes à « génétique complexe » sont des tumeurs rares du tissu mésenchymateux. Ces tumeurs sont caractérisées par un nombre important de réarrangements chromosomiques et possèdent un génome complexe dans lequel aucune altération n’avait été retrouvée de manière spécifique et récurrente. Le but de ma thèse était donc d’identifier les conséquences de cette complexité chromosomique et de comprendre comment celle-ci pouvait être générée. Dans un premier temps, le transcriptome de 112 sarcomes à « génétique complexe » a été analysé. La recherche et la validation de transcrits chimériques a conduit l’identification de réarrangements fréquents au niveau du gènes TRIO. Ces transcrits permettent la formation soit d’une protéine tronquée et seraient des évènements issus du réarrangement global du génome de ces tumeurs. Dans un deuxième temps, nous avons alors recherché l’origine de la formation de ces altérations, en s’intéressant particulièrement à la fusion cellulaire comme mécanisme initiateur. Ce processus physiologique est observé dans des cellules mésenchymateuses comme les macrophages et les myoblastes et peut être détourné afin de permettre le développement et l’évolution tumorale. J’ai alors étudié les conséquences génomiques et phénotypiques de la fusion de fibroblastes à différents stades d’immortalisation ou à différentes phases du cycle cellulaire. Mes travaux ont alors permis de montrer que des mécanismes de fusion cellulaire conduisent à la formation d’altérations génétiques similaires à celles des sarcomes à « génétique complexe » et contribueraient à l’initiation et à la progression de ces tumeurs.